166178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[-2-(4-fenil-1-piperazinil)-etil]- indolinok előállítására
166178 és Y jelentése a fenti. A (XXV) általános képletű indol- 3-il-ecetsav- észter redukciójával a megfelelő (XXVI) általános képletű 3-indolin- ecetsav-észtert állíthatjuk elő. Ezt a redukciót többféle úton végezhetjük, de ha a (XXV) általános képletű indol- 3-il-ecetsavas észter 2-helyzetű szubsztituense metil-csoport, előnyösen ónt és sósavat használunk, mert ezek a körülmények nagyfokú sztereoszelektivitást biztosítanak. A (XXV) általános képletű vegyületet ezenkívül eredményesen redukálhatjuk (XXVI) általános képletű vegyületté 5 nemesfém katalizátor jelenlétében, semleges vagy savas közegben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel. Katalizátorként célszerűen platinát, palládiumot vagy ruténiumot használhatunk. Oldószerként rövidszénláncú alkanolokat vagy ezeknek sósavval vagy fluorobórsawal készített keverékeit használjuk. Ha a (XXVI) á ltalános képletű 3-indolin- ecetsavas észtert egy fémhidriddel, mint litium-alumínium- hidriddel reagáltatjuk, akkor egy (XXVII) általános képletű indolin-etanolt kapunk. A (XXVII) általános képletű 10 indolin-etanolt egy savkloriddal (YC1) vagy egy savanhidriddel (Y20) acüezhetjük, amikoris a (XXVIII) általános képletű 1-acil- származékot kapjuk. A (XXVIII) általános képletű 1-acÜ- származékot ecetsavban salétromsavval egy (XXIX) általános képletű 1-acü- 6-nitro-3-indoHn-ctanollá alakítjuk. Egy 1-acil- 3-indolin-etanolokhoz vezető további reakciósorozatot mutatunk be a „G" reakcióvázlaton, ahol a képletekben Rt i rövidszénláncú alkoxi-csoportot Ri 0 és R t t együtt metüéndioxi-csoportot jelent, 15 R3 , R 8 , R 10 és Y jelentése a fenti. A (XXX) általános képletű 3-indolü-ecetsavas észtereket a (XXV) általános képletű vegyületek (XXVI) általános képletű vegyületekké való átalakításhoz hasonló módon redukáljuk a megfelelő (XXXI) általános képletű 3-indolin-ecetsavas észterekké. A (XXXI) általános képletű 3-indolin- ecetsavas észtereket egy fémhidriddel, előnyösen litium- alumínium- hidriddel reagáltatjuk. Ekkor a (XXXII) általános képletű 3-indolin- etanolokat kapjuk, amelyeket Schottan-Bauman acüezéssel, egy 20 megfelelő savhalogeniddel (YC1 és YBr) vagy savanhidriddel (Y20) közvetlenül a célul kitűzött (XXXIV) általános képletű 1-acü- 3-indolin-etanolokká alakíthatunk. A (XXXII) általános képletű vegyületet azonban reagáltathatjuk egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel is, éspedig valamely oldószerben, mint piridinben, lutidinben vagy kollidinben, amikoris egy (XXXIII) általános képletű 0,N-diacü- származékot kapunk. Az utóbbi vegyület és nátriummetoxid metanolos közegben végzett reakciójával a (XXXIV) általános képletű 25 1-acil- 3-indolin- etanolt állíthatjuk elő. Azokat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, amelyekben Rt és R 2 hidrogénatom, J'smert módszerek alkalmazásával a megfelelő halogén-, nitro- vagy alkoxi- származékokká alakíthatjuk át. gy például, ha az említett vegyületet füstölgő salétromsavval reagáltatjuk, a megfelelő nitro-származék képződik, amelyet a megfelelő amino-vegyületté redukálhatunk, mely utóbbit azután előbb 30 nátriumnitrittel, majd réz(II) szulfáttal reagáltatunk. Ekkor a megfelelő hidroxi-vegyületet kapjuk, amelynek hidroxücsoportját rövidszénláncú alkoxi-csoportra cserélhetjük ki, ha a vegyületet egy rövidszénláncú dialküszulfáttal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre, és nem toxikus dózisokban erős trankvüláns hatást mutatnak. A trankvüláns hatás kiértékelését célszerűen a 35 spontán motoraktivitás állatokon való csökkenésének aktofotométeres mérése alapján végezzük. (Az aktofotométer egy fotoelektromos műszer, amellyel a lokomotoros aktivitást lehet kvantitatíven mérni.) A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok fokozatosan változó dózisait adtuk be egerek egy csoportjának, és megállapítottuk, az összehasonlító csoporthoz képest jelentős motoraktivitás csökkenést előidéző dózistartományt. A motoraktivitás csökkenésének a trankvüláns hatás meghatározására való 40 felhasználását az alábbi közlemények ismertetik: W. D. Gray, A.C. Osterberg és C.E. Rauh; Archives Internationaleset de Therapie, 134, 198. o. (1961) és W.J. Kinnard ésCJ.Carr, Journal of Pharmacology and Ex perimental Therapeutics, 121,354, o. (1957). Az alábbi táblázatban felsorolunk néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, és közöljük a vegyületeknek azt a dózisát (MDDS 0 ), amely a motoraktivitás 50%-os csökkenését idézte elő. 45 1. táblázat Vegyület MDDS 0 (mg/kg) 50 3-[2-(4-fenü- l-piperazinü)-etü]- 13 -indolin-dimaleát 3- 2-[-(o-metoxifenü)- 1-piperazinü]- -etil -indolin-trüiidroklorid 7 5,6-dmietoxi-2-metfl-3-[<4-ferul--l-piperazinÜ)-etü]-indolin 0,2 55 6,7-düiidro-7- 2-[4-(o-metoxifenü)-l-piperazinfl]-etü -5H-lr 3-dioxolo-[4,5— f]- indol- difumarát 1,1 5-metoxi- 2-metil-3-[2-(4-fenü- 1-piperazinÜ)- etÜ]-indolin 12 5-metoxi- 2-metil-3- 2-[4-(o-metoxi- fenÜ)- l-piperazinü]-etü -indolin 25 5-metoxi-3- 2-[4-(o-metoxtfenü)-l--piperazinü]-etü -2-metü-6-nitro-indolin 19 ^0 3- 2-[4-(o-metoxifenü)- 1-piperazinü] -etil -5-nitroindolin-düiidroklorid 6 5,6-dimetoxi-3- 2-[4-(o-metoxifenü)--l-piperazinü]-etü -indolin- -trihidroklorid 9 A találmányt az alábbi példákkal vüagítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. Az 1-54. @5 példában a kiindulási vegyületek előállítását, az 55—103. példában a találmány szerinti eljárás foganatosítását mutatjuk be. 3
