166107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás d1-2, 3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-(2,1-b) tiazol és savaddiciós sói előállítására
5 hidroxil-csoport vagy klór- vagy brómatom) valamely R2 CN általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése az előzőkben megadott) tömény kénsav jelenlétében, —20 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten, elő- 5 nyösen —10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, a megfelelő szervetlen cianidokat (pl. alkálifémcianidokat, mint pl. nátriumcianidot) is felhasználhatjuk. 10 Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (ahol Ph jelentése az előzőkben megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R1 helyén — COR 2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) álta- *' lános képletű vegyületet (ahol R2 jelentése a fent megadott, pl. benzil-csoport) szervetlen savval (pl. sósavval) hidrolizáljuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél- 20 dákra korlátoznánk. 1. példa 2,8 g 3-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2- 25 -tion és 2 ml benzilklorid elegyét 30 percen át 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 25 ml etiléndikloridba öntjük és a kiváló tetramisole-hidrokloridot leszűrjük, 5 ml etiléndikloriddal mossuk és 50 °C-on szárítjuk. A termék min- 30 tája etanolos kristályosítás után 258—260 °C-on olvad. Kitermelés: 70,5%. A kiindulási anyagként felhasznált tion-származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 9,06 g N-(2-acetilamino-2-fenil-etu)-etanolamin- 35 -O-szulfátot 6 ml víz és 12 ml etanol elegyében oldunk és 2,8 g nátriumhidroxidnak 7,5 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. 3 ml széndiszulfid hozzáadása Után az oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forral- 40 juk. A reakcióelegyhez 15 ml vizet adunk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket leszűrjük, 50 ml vízzel mossuk és 70 °C-on szárítjuk. A kapott 3-(2-acetilamino~ -2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion 1:1 térfogatára- 45 nyú kloroform-etanol elegyből való kristályosítás után 181—184 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált szulfátot a következőképpen állíthatjuk elő: 80 g (98%-os) kénsavat 5 °C-nál alacsonyabb 50 hőmérsékleten keverés közben 12,3 g acetonitrilhez adunk. Az oldatot —10 °C-ra hűtjük, majd 15 perc alatt részletekben 18,1 g N-(2--hidroxi-2-fenil-etli)-etanolamint adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A 55 reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 2 órán át 25 °C-on keverjük. Az elegyet 200 g jégre öntjük és a kapott elegy pH-ját 18 n nátriumhidroxid-oldattal 5-re állítjuk be, miközben a hőmérsékletet jég hozzáadásával 10 °C alatt tart- 60 juk. Az oldatot 50 °C-on/l5 Hgmm szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etanollal extraháljuk és az extraktot szűrjük, a szűrletet 50 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml forrásban levő etanolban oldjuk és az 65 6 oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kiváló kristályokat szűrjük, 20 ml etanollal egyszer mossuk és 70 °C-on szárítjuk. A kapott N-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-etanolamin-Q-szulfát 210—212 °C-on olvad. 2. példa 7,12 g 3-(2-fenil-acetil-amino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion és 3,8 ml benzilklorid elegyét 150 °C-on 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml etilénkloridba öntjük, a kiváló tetramisole-hidrokloridot leszűrjük. 5 ml etiléndikloriddal mossuk és 70 °C-on szárítjuk. A termék etanolos kristályosítás után 258—260 "C-on olvad. Kitermelés: 60,5%. A kiindulási anyagként felhasznált tion-szárma^ zékot a következőképpen állíthatjuk elő: 18,9 g N~(2-fenil-acetil-amino-2-fenil-etil)-etanolamin-Q-szulfátot 10 ml víz és 20 ml etanol elegyében oldunk, majd 4,8 g nátriumhidroxidnak 12,5 ml vízzel képzett oldatát adjuk hozzá. Ezután 5 ml széndiszulfidot, majd 75 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot 50 ml vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk. A kapott 3-(2-fenil-acetil-amino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion toluolos kristályosítás után 184—185 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált szulfátot a következőképpen állíthatjuk elő: 80 g kénsavat (98%-os) keverés közben 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 39 g benzilcianidhoz adunk. Az oldatot —10 °C-ra hűtjük és 15 perc alatt részletekben 18,1 g N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-etanolamint adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 2 órán át 25 °C-on keverjük. Az elegyet keverés közben 200 g jég és 200 ml etilacetát elegyébe öntjük. A kiváló fehér csapadékot leszűrjük, egymás után 200 ml etilacetáttal és 200 ml vízzel mossuk, majd vízből kristályosítjuk. A kapott N~ -(2-fenil-acetil-amino-2-fenil-etil)-etanolamin-O-szulfát 228—229 °C-on olvad. 3. példa 7,12 g 3-(2-fenil-acetil-amino-2-fenü-etil)-tiazo~ lidin-2-tion és 3 ml dimetilszulfát elegyét 30 percen át 150 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 20 ml etiléndiklorid és 20 ml víz elegyével elkeverjük. A kapott elegyből a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szétválasztjuk és a vizes fázis pH-ját nátriumhidroxid-oldattal (100 Tw°) 12-re állítjuk be. A kiváló anyagot leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A terméket 20 ml acetonban oldjuk, az oldat pH-ját sósavval (36 Tw°) 2-re savanyítjuk, majd a kiváló tetramisole- hidrokloridot leszűrjük, 10 ml acetonnal mossuk és 70 °C-on szárítjuk. A termék olvadáspontja 256—259 °C. Kitermelés: 27,0%. 3
