166107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás d1-2, 3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-(2,1-b) tiazol és savaddiciós sói előállítására
3 166107 4 jebb 5 szénatomos alkil-csoport, fenil- vagy tolil-csoport és R5 jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, mimellett amennyiben R3X általános képletű reagensként R 3 0— —SO2—OR 5 általános képletű vegyületet alkalmazunk, R3 és R 5 azonos és legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoportot képvisel); vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet 50—200 °C-on melegítünk, adott esetben szerves oldószerben, vagy valamely (II) általános képletű vegyület (mely képletben Ph, R1, R 3 jelentése az előzőkben megadott és X - jelentése fluoroborát-ion vagy X-nek megfelelő ion, ahol X jelentése az előzőkben megadott) vizes vagy nem-vizes oldatának pH-ját 4 és 14 közötti értékre állítjuk be, majd a kapott terméket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, butil-, fenil- vagy benzil-csoport. R3 jelentése előnyösen metil-, etil-, oktil-, decil-, allil-, 2-metil-allil- vagy benzil-csoport. Amennyiben X halogénatomot képvisel, jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. R4 jelentése előnyösen metil-, fenil- vagy p-tolil-csoport. R5 előnyösen metil- vagy etil-csoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás a) változatát oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot, nitrobenzölt, acetont, metil-izobutil-ketont, tetraklóretUént, dietilénglikolt, dietilétert, n-butilacetátot, metiléndikloridot vagy hangyasavat alkalmazhatunk. Az eljárást a (II) általános képletű közbenső termék keletkezéséig (lásd az alábbiakban) vízmentes körülmények között kell végrehajtani. Az eljárás további részében [a (II) általános képletű vegyületek képződésétől a tetramisole kialakulásáig] azonban már nem-vízmentes körülmények között is dolgozhatunk (pl. a fenti szerves oldószereknek vízzel képezett elegyeiben, pl. vizes acetonban). A teljes eljárást előnyösen -— az alkilezőszertől és az adott esetben alkalmazott oldószertől függően — 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A találmány tárgyát képező eljárás a (II) általános képletű közbenső terméken (mely képletben Ph, R1 és R 3 jelentése az előzőkben megadott és X - jelentése X-nek megfelelő anion, ahol X jelentése a korábbiakban megadott) vagy — amennyiben alkilezőszerként trietiloxóniumfluoroborátot alkalmazunk — a megfelelő, X— helyén fluoroborát-iont tartalmazó közbenső terméken [pl. 2-etiltio-3-(2-fenil-acetil-amino-2-^fenil-etil)-4,5-dihidro-tiazólium-fluoroboráton] keresztül játszódik le. A találmány szerint továbbá a tetramisole és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet adott esetben szerves oldószerben 50—200 °C-on melegítünk [b) változat], vagy valamely (II) általános képletű vegyület (mely képletben Ph, R1 és R 3 jelentése az előzőkben megadott és X— jelentése fluoroborát>ion- vagy X-nek megfelelő anion, ahol X jelentése a korábbiakban megadott) vizes vagy nem-vizes oldatának pH-ját 4 és 14 közötti értékre állítjuk be. Előnyösen a fentiekben felsorolt szerves oldószereket alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyület melegítését előnyösen 180 °C-on hajthatjuk végre. Eljárásunk másik kiviteli alakja szerint a (II) általános képletű vegyület oldatának pH-ját 9,5 körüli értékre állítjuk be. A (II) általános képletű közbenső terméket (ahol Ph, R1, R 3 és X - jelentése a fent megadott) a 8. példában leírt módon vagy ekvivalens reagensek és oldószerek felhasználásával történő hasonló eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek újak (ahol Ph és R1 jelentése a fent megadott). Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 3-(2-arnino-2~fenil-etil)-tiazolidin-2-tion; 3-(2-formilamino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion; 3-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion; 3-(2-fenil-acetil-amino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion; 3-(2-benzoilamino-2-f enil-etil)-tiazolidin-2-tion; 3-(2-valerilamino-2-fenil-etil)-tiazolidin-2-tion. Az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben Ph jelentése az előzőkben megadott és R1 jelentése —COR 2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése az előzőkben megadott) oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet [mely képletben Ph és R2 jelentése az előzőkben megadott és Y jelentése hidrogénszulfát-gyök (—OS03 H) vagy klór- vagy brómatom] 8—10 pH-értéken széndiszulfiddal reagáltatunk. A pH-t valamely bázikus anyag hozzáadásával állíthatjuk be. E célra erős és viszonylag gyenge szerves bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat vagy alkálifémkarbonátokat, mint pl. nátriumhidroxidot vagy nátriumkarbonátot) vagy erős szerves bázisokat (pl. legfeljebb 10 szénatomos dialkilaminokat, mint pl. dietilamint; vagy legfeljebb 15 szénatomos trialkilaminokat, mint pl. trietilamint) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen oldószerben (pl. vízben, legfeljebb 5 szénatomos alkanolban, mint pl. metanolban, etanolban vagy butanolban, vagy dipoláros aprotikus oldószerben, mint pl. dimetilformamidban, vagy a fenti oldószerek elegyében) végezhetjük el. A reakciót 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az egyik reagenst — a széndiszulfidot — kívánt esetben a reakcióelegyben in situ képezhetjük pl. valamely dialkil-ammónium-N ,N-dialkil-ditiokarbamátból (pl. dietil-ammónium-N,N-dietil-ditiokarbamátból) vagy valamely alkálifém-alkil-xantátból (pl. kálium-etil-xantátból). Megjegyezzük, hogy dialkil-N,N-dialkil-ditiokarbamátok felhasználása esetén a fentiek értelmében bázikus anyagként alkalmazható dialkilaminok is képződnek. A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Ph jelentése az előzőkben megadott és Z jelentése 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
