166071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldhatatlan, kristályos 7-( D- alfa- amino- alfa -fenil-acetil-amido)- 3-metil- 3-cefem- 4-karbonsav- monohidrát előállítására

3 166071 4 Síkok közti távolság Relatív intenzitások d (A): I/Ii 4,39 . 0,18 4,23 0,18 4,02 0,30 3,94 0,13 3,86 0,19 3,79 0,04 3,70 0,05 3,61 0,18 3,44 0,08 3,24 0,10 3,20 0,05 3,11 0,13 2,99 0,08 2,91 0,09 2,80 0,07 2,73 0,07 2,67 0,09 Az eljárás a következőket foglalja 'magában: elkészítjük a cefalexin koncentrált, savas vizes oldatát (amelynek pH értéke 2,4-nél kisebb, előnyösen az 1,7—2,3 értéktartományban van, vagy körülbelül 2,3) elegendő n--butamolt adunk hozzá, hogy két folyékony fázis keletkezzék (előnyösen legalább 0,5 térfogat n-butanolt a vizes oldat mindéin egyes térfogatára, és előnyösen beoltó kristályokat is adunk hozzá (az előbb említett oldhatatlan cefalexin monohidrátból), majd ezt a kétfázisú rendszert lassan semlegesítjük (előnyösen 45 C°-nál nem magasabb hőmérsékleten, legelőnyösebben a körülbelül 20 C°—25 C° hőmérsékleti tartományban) körülbelül 4,0—5,0 pH értékig (előnyösen trimetilaminnal, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy ammóniumhidroxiddal), ahol kicsapódik a vízoldhatatlan oefalexin monohidrát. Az alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazása (a 20—25 C° hőmérsékleti tartomány) különösen fontos, mert csökkenti |a magasabb hőmérsékletek alkalmazása esetén tapasztalható bomlást. A pH értékeket üvegelektróddal határozzuk meg, amelyet a semlegesítés alatt a kevergetett kétfázisú rendszerbe helyezünk, a titrálás végén pedig az elkülönült vizes fázisba. A legelőnyösebb semlegesítő szerek a nátriumhidroxid, káliutrahidroxid és lammóniumhidroxid. A cefalexin monohidrát vízoldhatatlan formájának oldékonysága körülbelül 10 mg/ml. Ezt egy viszonylag durva módszerrel határozzuk meg. 30 mg-ot szuszpendálunk 1,0 ml ionmentesített vízben és 5 percig rázzuk; marad valamennyi szilárd anyag szuszpenzióban. További 1,0 ml vizet adunk hozzá, 5 perces rázás után csaknem a teljes szilárdanyag mennyiség oldatba megy. További 1,0 ml vizet adunk hozzá (összesen 3,0 ml H2O), ekkor tiszta oldatot kapunk. Az oldékonyság így 10 és 15 mg/ml között van. A találmány tárgya egy jellemző kristályos formájú vízoldhatatlan cefalexin monohidrát előállítási eljárása. Ennek a kristályos formájú vegyületnek ia felhasználhatósága azonos azoknak a cefalexin termékeknek a felhasznál-5 hatóságával, amelyekről alapos leírást találunk a korábbi tudományos és orvosi irodalomban. Tehát ez la kristályos formájú oefalexin monohidrát hasznos baktériumellenes szer a gyógyászatban, jó stabilitást mutat és orális adagolás-10 sal megfelelő vérszintet biztosít. Pontos és reprodukálható kémiai és fizikai tulajdonságai nagymértékben kedvezőek a kereskedelmi gyártás és az azt követő véleményezés szempontjából. 15 Az alábbiakban következő példák a találmány szerinti eljárásokat illusztrálják, amelyek nem korlátozódnak ezekre a példákra. 1. példa: 20 Oldhatatlan cefalexin monohidrát előállítása butanol-víz rendszerrel 20—25 C°-on 25,0 g nyers, tisztítatlan cefalexint adagolunk lassan 60 ml vízhez. Miajd 6 normál sósavat 25 (9,8 ml) adunk hozzá cseppenkent, a végső pH érték 1,7. Az oldat kissé homályos. 2,5 g derítő szenet („Darco KB") adunk hozzá. A keveréket 15 percig keverjük, majd megszűrjük. 20 g nátriumhidroxidot oldunk annyi vízben, hogy 30 100 ml 20%-os nátriumhidroxid oldatot kapjunk. A szenet vízzel átmossuk, amíg 110 ml végső szürlettérfogatot kapunk. 20—25 C°-on történő keverés közben 3,5 ml 20%HOS nátriumhidroxi-35 dot adunk hozzá körülbelül 2 perc alatt; a végső pH érték 2,3. Ezután beoltó kristályként 1,0 g oldhatatlan cefalexin monohidrátot adunk az oldathoz. Ezután 50 ml n-butanolt adunk hozzá és az ele-40 gyet 23 C°-on keverjük, miközben 4V2 óra alatt növekvő mennyiségben (körülbelül 0,5 ml-kiánt) további 8,65 ml 20%-os nátriumhidmzidot adunk hozzá. A pH-t így 2,4 értéken, vagy egy kicsit ma-45 gasabb, 4,5 végső pH értéken tartjuk, a hőmérsékletet pedig a 20—25 C°-os intervallumban. Analízisek a következő értéköket adják: kötött víz = 3,6%, izopropanol — 0,089%, butánál =0,72%, kémiai potenciál = 898 mcg/mg; 50 biopotenciál = 920 mcg/mg. A lecsapódott oldhatatlan cefalexin monohidrátot szűréssel összegyűjtjük, egymás után n-butanoüal (50 ml), vízzel (40 ml), n-butanollal . (50 ml) és izopropanollal (100 ml) mossuk, majd 55 22 órán át 53—55 C°-on (atmoszférikus nyomású szárítószekrényben) szárítjuk, így 20,0 g száraz, kristályos, oldhatatlan, gyógyszerészeti minőségű cefalexin monoihidrátot kapunk. 60 2. példa: Cefalexin-monohidrát (oldhatatlan) előállítása butanol-vizes átfcristályosítással Az itt következő eljárás igen fehér, nagy-65 tisztaságú, a kívánt kristályos formájú termé-2