166071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldhatatlan, kristályos 7-( D- alfa- amino- alfa -fenil-acetil-amido)- 3-metil- 3-cefem- 4-karbonsav- monohidrát előállítására

166071 5 6 ket eredményez. A butanol fázis eltávolítja a maradék dimetilanilint és a színező anyagokat, míg a vizes fázis kivonja ia vízoldható szenynyeződésaket. 1. 1000 g nyers cefialexint adunk lassan 2400 ml ionmentesített vízhez, amely 40 ml 6 n sósavat itartaknaz. Az adagolást lassan, körülbelül 15 perc alatt végezzük, mialatt a pH-t 1,6—1,8 értéken tartjuk 6 n sósav adagolásával. A pH értéket állandóan mérjük, 390—400 ml 6 n sósav szükséges a teljes oldáshoz. A hőmérsékletet körülbelül 20 C°-on tartjuk. 2. 100 g derítő szenet („Darco KB") adunk az oldathoz, a szuszpenziót 30 percig keverjük, majd átszűrjük egy előszűrő réteges szűrőn. 3. A szüredéket annyi ionmentesített vízzel motssuk át, hogy 4,0 liter szűrlet térfogatot kapjunk. Nagyobb mennyiség nagyobb anyalúg-veszteséget okoz. 4. A szűrlet pH-ját 2,1—2,2 értékre állítjuk be körülbelül 30—35 ml trietilaminnal. A pH értéket ellenőrizni kell. Esetleg enyhe zavarosodást tapasztalunk. 5. 2000 ml n-butanolt adunk a vizes oldathoz és a hőmérsékletet 40 C°nra emeljük. Körülbelül 100 ml trietilamint adunk hozzá és az elegyet beoltó kristályokkal beoltjuk. Így megfelelő kristályos pépet kapunk. 6. A trietilamint folyamatosan adagoljuk 5 percen át (miközben a hőmérsékletet 40 C°-on tartjuk) 4,4—4,6 pH érték eléréséig. Az ehhez szükséges teljes mennyiség körülbelül 345—350* ml. Ezután a hőmérsékletet 20 C°-ra csökkentjük 30 perc alatt. A kristálypépet 15—20 C°-on 3 óráig kevertetjük. 7. A pépet Büchner-tölcséren átszűrjük, majd a szűrőn maradt pogácsát 2 liter butanollá] mossuk vagy szükséges esetben addig, amíg a szürletmosó butanol színtelenné válik. 8. A pogácsát ezután 1500 ml ionmentesített vízzel mossuk át 0—5 C°-on. 9. A pogácsát 1500 ml butanollal mossuk át, ezeket a mosófolyadékoksat és (az anyalúgot felfogjuk és a vizes fázist újra felhasználjuk mosásra. 10. A pogácsát végül 2000 ml izopropanollal mossuk. Ezután 53—55 C°-on 'minimálisan egy éjszakán át (körülbelül 16—24 óráig) szárítjuk. A hozam 800/820 g oldhatatlan cefalexin monohidrát a 'kiindulási anyag 1000 g-jára vonatkoztatva. * Koncentrációjának megvizsgálása céljából 6 n sósav aliquot mennyiségét előzetesen megtitrálunk tiriettlamininal, hogy lássuk mennyi trietilaimin. szükséges a pH = 4,5 érték eléréséhez. A sósavat a titrálás megkezdése előtt 8 térfogat ionmentesített vízzel kell hígítani. Ilyen módon elkerülhető, hogy a kristályosodás alatt túladagoljuk a trietilamint. 3. példa: Cefalexin-monohidrát (oldhatatlan) előállítása direkt kristályosítással kísérleti üzemből 5 származó híg vizes oldatból, butanol-víz rendszerrel 1000 ml, kísérleti üzemből származó, részben koncentrált vizes savas cefalexin-oldatot vá-10 kuumban körülbelül 200 ml-re koncentrálunk. A koncentrátum pH-ja 1,1. Hőmérséklet = 22 C°. A pH-t 2,1 értékre állítjuk be 10,0 ml tristilamin adagolásával. Az oldatot 1,0 g oldhatatlan cefalexin-imonohidirátital beoltjuk és 150 15 ml n-butanolt adunk hozzá. Igen hamlar sűrű kristályos massaa keletkezik. A kristályos kását kevergetjük és cseppenlként trietilamint (8,0 ml) adunk hozzá, kis, körülbeiül 1,0 ml^es mennyiségekben, három óm alatt, 4,5 pH érték el-20 éréséig. A kristályos kását 1 óra hosszáig, 20 C°-on kevergetjük, majd szűréssel összegyűjtjük, a szilárd terméket és a szüredék-pogácsát 200 ml vizes butanollal, ezt követően 100 ml hideg (0— 5 C°) ionmentesített vízzel mossuk. A pogácsát ezután 100 ml száraz butanollal, majd 100 ml izopropanolikl mossuk. A pogácsát 50 C°on megszárítjuk. A hozam 30,0 g oldhatatlan cefalexin-monohidrát, amely tulajdonképpen 29,0 g, leszámítva az 1,0 g beoltó cefalexinjmanohidrátot. Analízisek: 35 kötött víz = 3,9%, izopropanol == 0,15%, butanol t= 0,57%, kémiai potenciál = 892 mcg/mg. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás vízoldhatatlan kristályos 7-(Dia-amino-a-fenilácetilamido)-3-4netól-3-cefem-4--kairbonsav-monoihidrát előállítására, mely a következő röntgen-diffraíkeiás adatokkal rendelkezik : 50 Síkok közti távolság Relatív intenzitások d (A): I/Ii 16,01 0,19 12,07 1,00 10,82 0,13 9,64 0,03 8,83 0,07 8,53 0,13 8,10 0,26 7,07 0,08 6,10 0,14 5,60 0,22 5,43 0,64 4,98 0,17 4,76 0,09 3