166069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-brómmetil-7-imidazolidinil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

16606Ö ként viagy előnyös oldószerben készült oldatban. Előnyös oldószerként olyan vegyületet használhatunk, amelyben oldódik a kiindulási vegyület és tamely a reakció különleges körülményei között semleges oldószerként,viselkedik; lehet ez például egy szénhidrogén, például a benzol, vagy egy halogénezett szénhidrogén, különösen a klórozott szénhidrogének, azaz a kloroform, metilónkiorid, 1,2-diklóretán stb. A brómozószert a cefalosporin előnyös oldószerrel, például halogénezett szénhidrogénnel, mint a metilénkloriddal, kloroformmal, 1,2-diklóretánnal vagy klórbenzollal, vagy szénhidrogénnel, például benzollal készült oldatához vagy szuszpenzáójához adjuk. A brómozási reakciót —80 C° és +150 C°, például —20 C° és +150 C°, előnyösen —40 C° és +85 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció előrehaladását a brómozószer fogyásának mérésével és vékanyrétegkromatográfiával követhetjük. A Tejakciót az ultraibolya abszorpciós spektrum meghatározásával vagy az optikai forgatóképesség változásával is követhetjük. A találmány szerinti egyik előnyös kivitelezési változataként úgy járunk el, hogy brómozószerként N-brómszukcinimidet vagy dibrómhidantoinit használunk, a reakciót ultraibolya fénybesugárzással indítjuk el, és a reakcióhőmérsékletet —20 C° és 10 C° közötti értéken tartjuk. Ügy találtuk, hogy a brómozási reakciót elősegíti kismennyiségű, például legfeljebb 5%, vizes oldatként vagy szuszpenzióként adagolt gyengén lúgos kémhatású vegyület. Ilyen például egy alkálifémnek vagy alkáliföldfémnek gyenge savval alkotott sója, mint a nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumacetát vagy kalciumkarbonát. Ilyen módon a reakció elindulásának és magának a reakciónak az idejét csökkenthetjük és/vagy a 3-bróm•metilszármazékra számított kitermelést növelhetjük. A gyenge bázis vizes oldatának vagy szuszpenziójának pH-ja előnyösen 7 és 11 között van. A brómozást inert gázatmoszféra alatt végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított 3--brómmetilszulfoxid intermediereket nukleofil vegyületékkel reagáltatva a megfelelő 3^szubsztituált cefalosporinszulfoxiddá alakíthatjuk. így például a 3-brómmetilszulfoxidszármazékokat kálium-5nmetil-l,3,4-oxadiiazol-2-merkaptiddal reagáltatjuk, amikor a brómiatom helyére kéntartalmú nukleofil-osoport lép. Ilyen előnyös nukleofil vegyületekre a 70/5851 számú délafrikai szabadalmi leírásban találunk példákat. Miután a kívánt nukleofil-csoport kötődése megtörtént, az 1-szulfinilcsoportot ismert eljárásokkal redukáljuk. Ezt például a megfelelő, például az acetoxiszulfórúumsó esetében acetilkloriddal, a reakcióelegyben történő reagáltatással előállított aciloxi'szulfónium- vagy alkiloxiszulfóniumsó redukálásával végezzük, a redukciót magát például inátriumditioniittal vagy jodid-ionnal, iazaz toaliuirnjodidnak vízzel elegyedő oldószerrel, például ecetsavval, tetrahidrofuránnal, dioxánnal, dimetilformamiddal vagy dimetuacetamiddal készült oldatával végezzük. A reakciót előnyösen —20 C° és 50 C° közötti 5 hőmérsékleten végezzük. Az 1-szulfinilcsoport redukcióját foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal olyan oldószerekben végezhettjük, mint például a metilénfclorid, dimetilformaimid, vagy tetmhidrofu-10 rán, előnyösen —20 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten. A szulfoxidszármazék redukálás után az N^nitrozoimidazolidinil--csoport nitrozoHrésze savas hidrolízissel (például vízmentes sósav és 15 dloxán elegyében), katalitikus hidrogénezéssel (például Raney-nikkellel végzett hidrogénezéssel), vagy cink és ecetsav szuszpenzió jávai hasítható. Ezután savas vagy lúgos körülmények között végzett hidrolízissel eltávolítjuk az arni-20 novédőosoportot, amikor a megfelelő S-'Szubsztituált-T-ia-aminaarilacetamiidocefalospo'rin keletkezik. A nitrozoosoport eltávolítását és a hidrolízist egy lépésben is végezhetjük anélkül, hogy a nitrozocsoporttól elválasztott köztes ter-25 méket elkülönítenénk. Az A reakcióegyenletben a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek felhasználásának lehetőségét adjuk 'meg a 3--szubsztituált cefalosporinszártmiazékok előállítá-30 sában. Az egyenletben Ar jelentése a fent megadott és R is az előzőekben megadott jelentésű, például CI3CCH2- vagy (CH3)3Si-csoport. 35 40 1. példa: a) A 7-(D-2,2-diimetil-3Jnitrozo-5-ox.o-4-fenil-imidazolidin-l-il)-3^(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-itioímetil)-cef-3-ém-4-Jkarbonsav-l-oxid előállítása Az eljárást a B reakcióegyenleten mutatjuk be. 1 g (0,0023 mól) 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5--oxo-4-fenil4midazolidin-lHÍl)-3-met;il-cef-3-éni-45 -4-karbonsavszulfoxid 100 ml metilénkloriddal készült oldatát 10 C°-ra hűtjük és 230 mg (0,0023 mól) trietilamint és 250 mg (0,0023 mól) klórtriimetilszilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 50 majd 5 C° hőmérsékletre hűtjük és 620 mg (0,0035 mól) N-brómlszukeinirnidet adunk hozzá katalitikus mennyiségű benzoilperoxiddal együtt. Az oldatot 5 C° hőmérsékleten 3 órán át fehér fénnyel megvilágítjuk és egyszerre 55 370 mg (0,0023 mól) k'álium-5^metil-l,3,4-oxadiazol-2-imeirkaptidot adunk 'hozzá. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten >egy éjszakán át keverjük. A metilénkloridot desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékot 50 ml 60 etillacetá'ttal feloldjuk és 50 ml nátriumhidrogénikarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázisra etilacetátot irétegezünk és az elegy pH-ját 1 : 1 arányban hígított foiszforsavVal 2-re állítjuk be. Az elkülönített szerves fázist vízzel 65 mossuk, majd bepároljuk, így gumiszerű desztil-4