166069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-brómmetil-7-imidazolidinil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
166069 9 10 jük, majd 5 perc múlva szűrjük. A szürlet pH-ját 10%-os nátiriumhidr oxiddal 4-re állítjuk. Ezután desztillációval 40 C° hőmérsékleten 15 Hgrcim nyomáson eltávolítjuk a vizet, így 5 körülbelül 1 g 7-(D-iaHa'mino^a-fenilacetamido)-3-(5-5metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-tiometil)-cef-3--ém-4-'fearbonsavat kapunk. lációs maradékot kapunk. Ezt etilacetátos azeotrop desztillációval szárítjuk. Az így kapott terméket éterrel kezeljük, amikor 250 mg, világossárga színű, szilárd halmazállapotú anyagot kapunk. A terméket Bacillus subtilis teszto'rganizmussial szemben, bioautográfiával, pH 6-os Brinlkman szilikagél-Jagarlemezen, aceton és metanol 1 :1 arányú elegyével vizsgáljuk, amikor az autentikus 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-feml-imidazolidin-l-il)-3-(5-imetil-l,3,4-oxadiazol-2-il-tioinetil)-cef-3-ém-4-karbonsavszulfoxiddal tökéletesen megegyező R/-értékű helyen gátlási zónát kapunk. b) A 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozio-5-oxo-4-fenil-imidazolidin-l-ilJ-S-^metil-l^^-oxadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-ém-4-Jkartbonsav előállítása Az 1. példa a) pontjában előállított 7-(D-2,2--dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-imidazolidiin-l-il)-3-(5~metil-l,3,4-oxadiazol-241-tiometil)-cef-3^ém-4-klarbonsav-l-oxid 100 mg-ját (0,002 mól) 2 HÜ acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 5 C° hőmérsékleten 100 mg nátriumditionitot és 0,11 ml aoetilkloridot adunk. Az elegyet hidegen 1 órán át keverjük. Ezt követően 5 ml vizet és 5 ml etilacetátot adunk hozzá, \majd pH-ját 6,5-re állítjuk be. Ezután egyszeresen hígított foszforsavval az elegy pH-ját 2-re állítjuk be, az etilacetátos fázist vízzel mossuk és bepároljuk, amikor desztillációs maradékként egy gumiszerű anyagot kapunk. Ezt azeotrop desztillációval etilacetáttal szárítjuk. Az így nyert terméket éterrel szilárd halmazállapotúvá alakítjuk, foszforpentoxid felett szárítjuk, amikor 20 mg végterméket kapunk. A szilárd terméket Bacillus subtilis tesztoirganizmussal szemben bioautográfiával, pH 6-os Brinkmain szilifcagélagarlemezen aceton és metanol 1 :1 arányú elegyével vizsgáljuk, amikor az autentikus, VI képletű 7-'(D-2,2-'dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-imidazolidin-l-ilJ-S-ÍSHmetil-l.S^-oxadiazol^-il-tiometil)-cef-3-ém-4-toarbonísavval pontosan megegyező R/-értékű helyen gátlási zónát kapunk. c) A 7-DTa^amino-a-fenilacetamido)-3-(5-metil-l,3,4-<oxadiazol-2-ilHtiom)etil)-oef-3-ém-4--fcarbonsav előállítása 2 g 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-3~(5^metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-ém-44cairbonsiavat 50 iml dioxánban oldunk, az oldaton 5 percen át száraz hidrogénklorid gázt buborékoltatunk keresztül. Ezután 5 percen át keverjük a raafccióelegyet, majd 30 C° hőmérsékleten, 15 Hgmm nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot etilacetáttal keverjük és összegyűjtjük a körülbelül 1,9 g súlyú nyers 7-(D-ía-^aimino-a-fenilacetamido)-3-(5-metil-l,3,4--oxadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-ém-4-karbonsavat. A terméket pH 2,5-re beállított híg sósavoldatban oldjuk, aktív szénnel (Darko KB) kezel-2. példa: A VII képletű triklóretil-7-(D-2,2-dimetil-3-nit~ rozo-'5-oxo-4-feml-l-imidazolidinil)-3-metil-3-eefém-4-karboxilát-l -oxid előállítása számított: C = 44,73; H = 3,76; N = 9,94; Cl =18,86%; mórt: C = 44,99; H = 3,96; N = 9,93; Cl = 18,78%. A termék mágneses magrezonancia spektruma: 100 MHz (DMSO—d6) 7,5—7,1 (m, 5 H, C6 H 5 ), 5,97 (d, Ji=4,5 Hz, 1 H, C—7—H), 5,70 (S, 1 H, C6 H 5 CH), 5,16 és 4,99 (AB kettős, J = = 12 Hz, 2 H, C02 CH 2 CC1 3 ), 4,90 (d, J = 4,5 Hz, C6 H), 4,12 és 3,68 (AB kettős, J = 16 Hz, 2 H, CH2 ), 2,14, 2,03 és 2,08 [3, s, 9 H, C(CH3 ) 2 , C3-CH3]. Infravörös spektrumanalízis: 1800 cm-1 (/jf-laktám C=0), 1730 (észter C=0, imidazolidinil C=0), 1065 (szulfoxid). A VIII képletű triklóretil-7-(D-2,2-dimetil-3--nitrozo-5-'Oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-3-birómmetil-cef-3-ém-4-karboxilát-l-oxid előállítása. Az előzőekben előállított VII képletű észter 200mg-nyi mennyiségét (0,00356 mól) 25 ml olyan kloroformban oldunk, amit előzőleg alumíniumporral kezeltünk a metanolnyoniok eltávolítására. Az oldatot 20 C° hőmérsékleten 71 mg (0,004 mól) N-brómszukcinimiddel és 2 mg benzoilperoxiddal keverjük. Az oldatot 20 C°-on 4 órán át fehér fénnyel megvilágítjuk. A kloroformot ezután desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékot etilacetátban old-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15 50 ml tetrabidrofuránban 1 g (0,0024 »mól) 7-(D-2,2-dimetil-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil-3-^metil)-cef-3-ém-4-Jkarbonsav-l-oxidot oldunk, az oldathoz 186 mg (0,0024 mól) piridint, 750 mg (0,0051 mól) triklóretanolt és 20 500 mg (0,0024 mól) diciklohexilkarbodiimidet adunlk. 24 órán. át keverjük a reakcióelegyet, a dicilklohexilurea eltávolítására szűrjük, a szürletet bepáxoljuk, mikor desztillációs maradékként vlágossárga színű, szilárd halmazállapotú 25 terméket kapunk. A terméket 100—200 mesh szemcsenagyságú szilikagélem, metilénklorid és aceton 10 :1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az első, 30 ml térfogatú eluátumot bepároljuk, (amikor desztillációs maradék-30 ként 675 mg súlyú 120 C°-on bomlás közben olvadó észtert kapunk. Analízis: C2iH2iCl3N406Snre vonatkoztatva: 5
