166069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-brómmetil-7-imidazolidinil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
5 166069 6 A 69/4766 számú dél-afrikai szabadalmi leírás a cefalosporinszulfoxidok redukálására és az észterek szabad savvá történő alakítására ad meg eljárást. * A 69/8494 számú dél-afrikai szabadalmi leírás 3. példájában a szerzők a 3-brámmetil-7-fenoxi:acetamidovp-cefem-4^kairbonßav-2-metil-3-'bute~ nil-észtert állítják elő, majd ezt a 4. példában metilmerklaptánnial reagáltatják, és az így keletkező teriméket :az 5. példában zl^származékká (3Hmetilmerkapto-) izomerizálják. A különböző 3-toalogénmetilcefalosporinok, például a 3-brómmetil-7!/?-2'-tií enilacetamido-cef-3-ém-3-karbonsav-difenil-metil-észter előállítását 3-hidroximetil-cefalosporinokból az 1 241 658 számú Nagy-Britanniai szabadalmi leírásban ismertetik, és ezeket iaz 1 241 657 számú Nagy-Britanniai szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint nukleofil vegyületékkel reagáltathatják. Ami a 7-szubsztituenseket, lazlaz a 7-^amino-csopoirthoz kötött fcarbonsavmaradékokat illeti, az 1241 658 számú Nagy-Britanniai szabadalmi leírásban, általános nevekben megadva, nagyszámú ilyen szubsztituenst találunk. A következőik ugyancsak a fenti Nagy-Britanniai szabadalmi leírásiban szerepelnek: a-szubsztituáit karbonsav-acilcsoportoík, ahol az a-szubsztituenis egy amino-, szubsztituált amino- (azaz acilaimidocsoport, vagy egy olyan csoport, amit az amino- és/vagy lacilamidocsoport(ok) aldehiddel viagy ketonnal, például lacetonnial vagy 'matiletilketoinnal való reagáltatásával állítanak elő), hidroxil-, karboxil-, észterezett karboxil-, cianocsopoirt, halogénatom, aciloxi- (például formiloxi- vagy kisszénatomszámú alkanoiloxi-esoport), vagy észterezett hidroxil-csoport. Karbonsavként alifás savakat, például egy a-szubsEitituált alkán-karbonsavat, aralifás karbonsavat, például öHSZubsztituált fenilecetsiavat használnak. Ilyen jellegű acilcsoportként előnyösen, többek között, például ArCH(X)CO— általános képletű csoportot tartalmazó acilezőszert használnak, ahol Ar fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, és ahol X amino- Vagy szubsztituált aminocsoport. Fentiekre vonatkozóan 'találunk utalásokat az 1 241 655 és az 1 241 656 számú Nagy-Britanniai szabadalmi leírásokban is. A 70/5851 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban (elsőbbségi jogot jelentő bejelentés több eljárásra vonatkozóan, amelyek közül a legkorábbi a 42 502/69 számú Nagy-Britanniai sza^ badalmi leírásban, megadott) szerzők a cefalosporinok brómozásávial és a termék további reakcióival foglalkoznak. Egy jellemző példában leírjak a 2,2,2^triklárfenil-3-<metil-7-(2,2,2^trikláretoxikarbonilaimiino)-cef-3-ém-4^karboxilátszulfoxid előállítását és brómozását, amivel 2,2,2-jtriklóretil-3-brómmetil-7-(2,2,2Htriklóretoxikarbonilamáno)-cef-3-ém-4-kairboxilátszulf oxidot állítanak elő. Ez utóbbit metántiollal reagáltatva teljes mértékben védett 3-metil-ti'Oimetilszármazék keletkezik, amit cinkporiral és hangyasavval kezelve 7-(D-2-»amino-2-fenilacetamido)-3--imetil-j tiametil-cef-3-Jém-4-ikarbonsavvá alakítanak és nátriuma cet áttal reagáltatnak. Vázlatosan ismerteti a brómozási reakciót a 3 544 581 számú Amerikai Egyesült Allamofc-5 béli szabadalmi leírás lis. A találmány tárgya tehát eljárás a IV általános képletű vegyületeik előállítására, amely képletben Ar fenil- vagy 2- vagy 3-tienil-csoport, R hidrogénatoim vagy egy könnyen hid-10 rolizálódó észter-csoport, előnyösen trimetilszililvagy 2,2,2-triklóretil-csoport. Az eljárás során egy V általános képletű — ahol Ar és R a fentiekben megadott csoportokkal azonos — vegyületet brómozunk. 15 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát, a 3-metilszulfoxid-szárimazékokal; szabad sav formában vagy könnyen hidrolizálódó észtéiként, például trimetilszilil- vagy 2,2,2-triklóretil-észterként használjuk, amely észtercso-20 port az előállítani kívánt cefalosporin végtermék szintézisének egy későbbi szakaszában könnyen lehasítható. A 70/5851 számú dél-afrikai szabadalmi leírás ismerteti a jelen találmány szerinti eljárás során a brómozási reak-25 cióban használható könnyen hidrolizálható észtercsoportokat és azok lehasítását a molekuláról. A találmány szerinti eljárás előnyös kiindulási anyagaiként olyan vegyületeket válasz^ tunk, amelyekben a efendi- vagy tienil-gyűrű 30 szomszédságában levő szénatom D-konfigurációjú. A brómatom-szubsztitúciót bármely olyan reagenssel Végezhetjük, amelyet ilyen célból használni szoktak, így magával a brómmal, 35 Vagy brómatomot átadni képes vegyülettel, például valamely N-bróimaimiddal vagy N-brómimiddel. Az N-bróimamid vagy N-brómimid gyűrűs szerkezetű is lehet, ahol az amid- vagy imidkötés a gyűrűrendszer része. Brómamid-40 ként használhatunk például kaprolaktámot, N-brómimidként például l,3-dibróm-5,5-di-(kisszériatomszámújHalkilhidanitoint, például 1,3-dibróm-5,5-dimetiIhidantoiint, l,3-dibróm-5-etil-5--metilhidantoint, 1,3-dibróm-5-izopropil~5-metil-45 hidantoint, N-brómszukcinimidet vagy N-brómftálimidet stb. Brómiamidként használhatunk még többek között N-bróm-(kisszénatomszámú)^alkán-karbonsav-amidokat, például N-brómacetamidot. Birómozószerként használhatunk 50 például l,3,5-tribróm-l,2,4-triazolt is. Előnyös tulajdonságaik miatt elsősorban N-brómszukcinimidet és S^-ditmietil-l^-dibrómhidantoint használunk farómozószierként. Egyes brómozószerek alkalmazásakor a bróm-55 atom felszabadítására, a reakciót elindító vegyületeket kell használnunk, előnyösen például szabad csoporttal rendelkező vegyületeket, mint amilyenek az azoszármlazékok, például az azobiszizobutironitirtil, a peroxidok, például a ben-60 zoilperoxid; ezenkívül használhatunk ultraibolya vagy látható fénybesugárzást, azaz higanygőzlámpát vagy wolframlámpát, használhatunk Co60 izotóppal előállított /^sugárzást is. A brómozószert adagolhatjuk önmagában, de 65 hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez szuszpenzió-3
