166069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-brómmetil-7-imidazolidinil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR SZABADALMI 166069 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS ÍMI Bejelentés napja: 1972. IX. 29. (BI—454) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 1J5P Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. IX. 30. (185 384) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1974. VIII, 28. Megjelent: 1976. IV. 30. •'. Feltalálók: Cberuey Lee Gamnioin vegyész, Gattstein William. Joseph vegyész, FayetteVüLe, Amerikád Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol Myers Company, New York* Aimieritkaii Egyesült Államok Eljárás 3-brómmetil-7-imidazolidinil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új, IV általános képletű 3-brómimetil-7HÍmidazolidinil-oef-3-eim-4-karbonsavszármlazékak előállítására. E képletben Ar jelentése fendl-, 2- vagy 3-tienil-osoport, és R hidrogénatom vagy könnyen hidrolizálh'ató észterképző csoport, előnyösen trimetilszilil- vagy 2,2,2jtr.ikláretil-csoport. E vegyületeik elsősorban a 3^as helyzetű metilénosoporton nukleofil szubsztituenst tartalmazó cefalosporinszármiazakok szintézisére használhatók közbenső termékként. A találmány szerinti eljárás során egy olyan „cefalexin típusú" S^melálceíalosporiint használunk kiindulási anyagként, amelynek kr-aminocsoportja egy különleges új védőcsoporttal szubsztátuált. A 3 507 861 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olyan 3-metilcefaloszporinokat, köztük a jól ismert cefalexint, írnak le, amelyeket többek között a J. Med. Chem., 12, 310—313 (1969), az 1 174 335 számú Nagy-Briitjamniai, a 67/1260 számú (Farmdoc 28 654) dél-afrikai, a 16 871/66 számú (Farmdoc 23 231) japán és a 696 026 számú (Farmdoc 29 494) belga szabadalmi leírásban is ismertetnek. A penitillinszulfoxidészternek a 7—ADCA hasonlóan N-Jacilezett származékának megfelelő észterévé alakítását (erős sav jelenlétében történő melegítéssel) a 3 275 626 számú Amerikai 10 15 20 25 30 Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a J. Amer. Chem. Soc. 85, 1869 (1963), továbbá ugyanott 91 (6), 1401—1407 (1969) cikkében ismertetik. A fönti eljárás változatait a 68/ 06532 számú (Farmdoc 34 685) és a 68/06533 számú (Fanmdoc 34 686) holland szabadalmi leírásokban közlik. Ezekben a leírásokban a molekula oldallánca egy olyan fermentációs úton előállítható penicillin, mint például G vagy V (lásd imég a 3 275 626 számú Amerikai Egyesült Állaimok-beli szabadalmi leírás 7. oszlopában), az eljárás során pedig egy észterszármazék keletkezik, amit például hidrogénezéssel hasítanak, amikor a hatásos 7—ADCA-szármiazék keletkezik, szabad savként. Az 1174 335 számú Nagy-Britanniai szabadalmi leírás 3. példájában olyan eljárást közölnek, amelynek során a védett «-aminocsoportot tartaknjazó ampicillinszulfoxidészterből a 6-[N-(2,2,2-tri!klóreti]!karbonil-D-«-iamino-ía-fenilacetaimido)-penicilláns:zulfoxid]-2,2,2-triMóretilészter „szulfoxid átrendezésével", melegítéssel, majd az ezt követő, cinkkel és ecetsavval kivitelezett védőosoporthasítássial cefalexin keletkezik. Az irodalomban igen sok további közlés található a penicillinszulfoxidokkal és ezek előállításával kapcsolatban, például: Chow és munkatársai, J. Org. Chem., 27, 1381 (1962), Guddal és (munkatársai, Tetrahedron Letters, 9, 381 (1962), Essery és munkatársai, J. Org. 166069