166033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(3béta-tridigitoxozil-12béta,-14béta-dihidroxi-5béta-andorsztán-17béta- IL)-akrilinitril-3''',4'''-karbonát és -akrilsavalkilészter -3''',4'''-karbonátok előállítására
3 166033 4 és ez csökkenti a felhalmozódás veszélyét és a mérgezési tünetek jelentkezését. Például a következő vegyület hatását közelebbről megvizsgáltuk: A 3-(30-tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50-androsztán-17/3-il)-akr ilnitril-3''' ,-4"'-karbonát összehasonlítva B 3-(30-tridigitoxozil-l 2/3,14/3-dihidroxi-50-androsztán-170-il)-akrilnitrillel. 1. Infúziós toxicitás macskákon A vizsgálati anyagokat 2-3 kg-os macskáknak pentobarbitál-narkózisban (30 mg/kg i.v.) mesterséges lélegeztetés mellett intravénásán adtuk be [R. A. Hatcher és R. Brody Am. J. Pharmacy. 82, 360 (1910)]. Az infúzió sebességét úgy választottuk meg, hogy a szív megállása 50-60 perc múlva lépett fel. Az alábbi eredményeket kaptuk: Vegyület Állatok száma LD100 mg/kg i.v. A 8 338 B 4 528 2. A parenterális felszívódási hányados meghatározása patkányokon A parenterális felszívódási hányadost patkányok vizeletének káliumion-tartalmából határoztuk meg azzal az adaggal, amely intravénás beadás után ugyanakkora káliumion-kiválasztást eredményez 2 órán belül, mint a perorálisan beadott anyag [Arch. Path, und Pharmacol. 233, 468 (1958)]. Az alábbi eredményeket kaptuk: Vegyület Parenterális felszívódási hányados 2 óra után, % A 100 B 40 Gyógyászati felhasználásra az I általános képletű új vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozhatjuk fel, a minimális, illetve maximális egyszeri adag 0,125 mg és 2,000 mg. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 3-(30-Tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50--androsztán-170-il)-akr ilnitril-3'" -4"'-karbonát 1,5 g (1,9 mmól) 3-(30-tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50-androsztán-170-il)-akrilnitril 75 ml piridinnel készült oldatához jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 18 ml 10%-os foszgénoldatot toluolban. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 0 C°-on keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. Ezután több ízben kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatot, híg sósavval, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón szárazra bepároljuk. A maradékot 200 g aktivált kovasavgélen kloroform és aceton 6:1—2:1 arányú elegyével kromatografálva 530 mg (25,6%) 5 cím szerinti vegyületet kapunk. Kloroform és ciklohexán elegyéből kétszer átkristályosítva olvadáspontja 250-252 C°. Rf-értéke: 0,45 (kifejlesztőszer: etilacetát). Infravörös sávok (KBr-ben): 3400-3550 (-OH), 2230 (-CN), 1810 (karbonát), 10 1625 (-C=C-)cm_1 . 2. példa 15 3-(30-Tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50--androsztán-170-il)-akrilnitril-3'",-4"'-karbonát 15g (1,9 mmól) 3-(30-tridigjtoxozil-120,140-di-20 hidroxi 50-androsztán-170-il)-akrilnitrilt és 0,32 g (1,9 mmól) N,N'-karbonil-diimidazolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket 100 ml vízzel hígítjuk és több ízben 25 kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot 350 g aktivált kovasavgélen kloroform és aceton 6:1-2:1 arányú elegyével kromatografálva 3,7 g 30 változatlan kiindulási anyag mellett 310 mg (15%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja kloroform és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 250-252 C°. 3. példa 3-(30-Tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50--androsztán-170-il)-akrilsav-metilészter-3'",-40 -4"'-karbonát Készül az 1. példával analóg módon 1,5 g (1,9 mmól) 3-(30-tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50--androsztán-170-il)-akrilsav-metilészterből és 18 ml 45 10%-os foszgénoldatból toluolban. A terméket kloroform és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 620 mg (30%) cím szerinti vegyületet kapunk 225-227 C° olvadásponttal. Rf-értéke: 0,45 (kifejlesztőszer: etilacetát). Infravörös sávok (KBr-ben): 50 3550-3200 (-OH), 1810 (karbonát -C=0), 1715 (észter -C=0), 1630 (-C=C-)cm"1 . 4. példa 55 3-(30-Tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50--androsztán-170-il)-akrilsav-metilészter-3'",-4"'-karbonát 60 Készül a 2. példával analóg módon 1,5 g (1,9 mmól) 3-(30-tridigitoxozil-120,140-dihidroxi-50--androsztán-170-il)-akrilsav-metilészterből és 0,32 g (1,9 mmól) N,N-karbonil-diimidazolból. Kitermelés 210 mg (10%). Olvadáspontja 225-227 C° (klo-65 roform és ciklohexán elegyéből). 2
