166029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-(alfa-szulfo-alfa-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav diaminsóinak előállítására

3 166029 4 monoaminsóit. ahol aminkomponensként legkülönböőbb aminokat, többek között arginint, lizint és N-metilglükamint is alkalmaztunk. Ugy találtuk azonban, hogy ezek a sók ugyanazokkal a súlyos hátrányokkal rendelkeznek, mint a szabad sav. 5 Ezután sikerült előállítanunk a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav aminkomponensként arginint, lizint vagy N-metil-glükamint tartalmazó diaminsóit, és meglepő módon azt találtuk, hogy ezek a sók beadásuk esetén 10 közvetlenül az injekció beadása után fájdalmat nem okoznak, tartós fájdalom sem észlelhető, továbbá nem figyelhető meg más helyi reakció, így például az injekció helyén pirosas elszíneződés, duzzanat vagy izomkeményedés sem, végül maga a 6-(a-szul- 15 fo-a-fenil-acetamido )-2,2- dimetil-penám-3-karbonsav specifikus mikroba-ellenes aktivitása sem csökken. Azt találtuk továbbá, hogy ezek a sók hőre stabilabbak és kevésbé higroszkóposak, mint maga a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3- 20 -karbonsav vagy a 6-(ce-szulfo-a-fenfl-acetamido)-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav két fémkationnal alkotott sói, így például a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-dinátriumsó. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás a 25 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-pená m-3--karbonsav diaminsóinak előállítására, ahol aminkomponensként arginint, lizint, vagy N-metil-glükamint használunk. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2- 30 -dimetil-penám-3-karbonsavat vagy valamilyen sóját argininnel, lizinnel vagy N-metil-glükaminnal vagy ezek valamilyen sójával reagáltatjuk. 35 Az eljárással előállított új 6-(a-szulfo-a-fenilacetamido) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsavsók nem kívánt helyi reakciókat, így például súlyos fájdalmat, pirosan elszíneződést, duzzanatot vagy izomkeményedést nem okoznak, továbbá mikróba-el- 40 lenes hatásuk kiváló, hőre stabilisabbak és kevésbé higroszkóposak. Az eljárás foganatosításához használt arginin vagy lizin molekulájában aszimmetrikus szénatom van, így ezek az aminsavak Dizomerjük, D-izo- 45 merjük vagy a két izomer elegyének formájában fordulhatnak elő. Előnyösen azonban ezeket az aminosavakat L-izomerjük formájában alkalmazzuk. Mint említettük, a találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy a 6-(a-szulfo-a-fenil-acet- 50 amido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat vagy valamilyen sóját argininnel, lizinnel, N-metil-glükaminnal vagy ezek sójával reagáltatjuk. Az arginin és a lizin tehát az L-izomer, a D-izomer vagy a két izomer elegyének formájában alkalmazható. A 55 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav sójaként a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav bármely, az arginintől, lizintől és N-metil-glükamintól eltérő bázissal alkotott sóját, előnyösen valamilyen alkáliföld- 60 fémmel, így például báriummal, kalciummal vagy magnéziummal alkotott sóját alkalmazhatjuk. Az arginin, lizin, vagy az N-metil-glükamin sójaként szintén az említett vegyületek bármely, a 6-(a-szulfo•a -fenil -acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavtól 65 eltérő savval alkotott sóját, előnyösen szervetlen savakkal, így például kénsawal, sósavval vagy szénsavval alkotott sóját alkalmazhatjuk. Azonban az eljárás egyszerű foganatosíthatósága szempontjából előnyös, ha a szabad 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat ""a szabad aminnal, azaz arginnel, lizinnel, vagy N-metil-glükaminnal reagáltatjuk. A 6-(a-szulfo-a-fenilacet-amido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav az előbb említett szabad savformában maga a közvetlenül előállított vegyület lehet, vagy előállítható, úgy, hogy a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav valamilyen sóját, így például a megfelelő dinátrium vagy di-trietilaminsót erősen savas ioncserélő gyantával töltött oszlopon bocsájtjuk keresztül. A szavad sav előállítható úgy is, hogy a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil -penám-3-karbonsav valamilyen sója vizes oldatának pH-értékét mintegy pH 1-1,5-re beállítjuk például 1 n sósavoldattal, és a szabad savat n-butanollal extraháljuk. Az arginin, lizin vagy az N-metil-glükamin valamilyen sójából, például a megfelelő hidrokloridjából a szabad sav felszabadítható például erősen bázikus ioncseiélőgyantával végzett kezeléssel. A reagáltatást rendszerint mintegy -10 C° és mintegy +30 C° között hőmérsékleten végezzük. Kielégítő eredményeket kapunk, ha a reagáltatást szobahőmérsékleten (10-30 C°) végezzük, de előnyös, ha a reagáltatást a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, például mintegy 0C° és mintegy 3 C° közötti hőmérsékleten foganatosítjuk. Egy mól 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavra vagy 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav valamilyen sójának egy móljára vonatkoztatva a lizint, arginint vagy az N-metü-glükamint vagy ezek sóit rendszerint 2 mólnyi mennyiségben vagy valamivel több, mint két mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Ha jóval több, mint két mólt használunk, úgy az fölösleges a diaminsó képződése szempontjából, míg két mólnál kisebb mennyiség nem elegendő a diaminsó képződéséhez. A "reagáltatást rendszerint valamilyen oldószerben, előnyösen például vízben vagy víz és valamilyen vízzel elegyedő oldószer, így például metanol, etanol, aceton, dimetü-formamid vagy dimetil-acetamid elegyében végezzük. A találmány szerinti eljárás önmagában ismert módszerekkel, így például a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és az arginin, lizin- vagy N-metil-glükamin ekvivalensnyi mennyiségeinek egyszerű elegyítésével vagy alternatív módon titrálási művelettel foganatosítható,az utóbbi esetben a reakcióelegy pH-értékét mérjük és a reagáltatást megszakítjuk, ha a pH-érték elérte az ekvivalenciapontnak megfelelő értéket. Foganatosítható az eljárás alternatív módon úgy is, hogy a lizint, arginint vagy az N-metil-glükamint vagy ezek közül valamelyik vegyület valamilyen sóját erősen savas ioncserélőgyantán adszorbeáltatjuk, majd a szabad 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat vagy ennek valamilyen sóját a gyantán keresztülbocsájtjuk. 2