166029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-(alfa-szulfo-alfa-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav diaminsóinak előállítására

5 166029 6 Az előállítani kívánt penám-3-karbonsavsó a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel, például a reakdóelegy betöményítése vagy a reakcióelegy liofilizálása útján különíthető el, de adható a reakcióelegyhez olyan vízzel elegyedő 5 szerves oldószer is, amelyben az előállítani kívánt diaminsó nem vagy csak elhanyagolható mértékben oldódik. Ilyen oldószer például az aceton, a dioxán vagy az alkoholok. Kívánt esetben a diaminsó tovább tisztítható vagy deríthető kromatográfiás 10 úton vagy például víz és valamilyen alkohol, víz és aceton, valamint víz és dioxán elegyéből vagy valamilyen alkoholból végzett átkristályosítás útján. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított diaminsókkal, 15 valamint összehasonlítható preparátumokkal végzett farmakológiai kísérletek eredményeit. Az egyszerűség kedvéért a kísérletekben, valamint az azokat követő kiviteli példákban a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat „a-szulfo- 20 -benzil-penicillin" névvel illetjük. 3) Eredmények I. táblázat I. Kísérlet — Helyi reakciók vizsgálata 1) A kísérletben vizsgált vegyületek: A) a-szulfo-benzilpenicillin-dinátriumsó, B) a-szulfo-benzilpenicillin és 1-metil-2',6'-pipekoloxilidid (DL-N-metil-hexahidropikolinsav-2,6-dimetilanilid, kiváló helyi érzéstelenítő) keveréke, az utóbbi komponens mennyisége a keverék összsúlyára vonatkoztatva 0,5 súly%. C) a-szulfo-benzilpenicillin-mono-L-arginin-mononátriumsó, D) a-szulfo-benzilpenicillin-di-L-argininsó, E) a-szulfo-benzilpenicillin-di-L-lizinsó, F) a-szulfo-benzilpenicillin-bisz(N-metil-glükamin)-só, G) a-szulfo-benzilpenicillin-di-L-ornitinsó 2) Vizsgálati módszerek Kísérleti vegyületek Fájdalom érzet Más helyi reakciók A) . +++ pozitív B) + pozitív C) +++ pozitív D) -negatív E) -negatív F) -negatív G) + enyhén pozitív Fiziológiás sóoldat -negatív Desztillált víz +++ negatív 25 30 35 40 45 Kiértékelési rendszer: — : fájdalommentes + : egészen enyhe fájdalom : a fájdalomérzet megállapítása bizonytalan . fájdalom : súlyos fájdalom II. Kísérlet — Helyi reakciók vizsgálata A szabad a-szulfo-benzilpenicillin súlyára vonatkoztatva í—f g kísérleti vegyületet feloldunk 3-3 ml vízben és a kapott vizes oldatokat kísérleti személyek deltaizmába injektáljuk, majd a helyi reakciókat kiértékeljük. II. táblázat a) Mindegyik kísérleti vegyületet a szabad a-szulfo-benzilpenicillin súlyára vonatkoztatva 30 mg (0,1 m) nyúl dózisban szubkután injek- 50 táljuk be öt-öt nyúlnak, és megfigyeljük a nyulak viselkedését az injekció okozta fájdalom kiértékelésére. A fájdalom intenzitását az alábbiakban ismertetett kiértékelési rendszerrel értékeljük ki. 55 b) Más helyi reakciók, azaz például pirosas elszíneződés, duzzanatképződés vagy izomkeményedés vizsgálatára mindegyik kísérleti vegyületet a szabad a-szulfo-benzilpenicillin 60 súlyára vonatkoztatva 300 mg(l m) nyúl dózisban öt—öt nyúl Vastus lateralis izmaiba injektáljuk három alkalommal 24 óránként, és helyi vizsgálatot végzünk az első injekció beadásától számított 96 óra elteltével. 65 Kísérleti Kiértékelés Vizsgált vegyület személyek száma A) Az injekció beadásának^ 2 idején éles fájdalom érezhető. B) Az injekció beadásának 5 idején fájdalom érezhető, mely további 10 órán át megmarad További 4-5 órán át diffúz fájdalom érezhető, illetve további mintegy 12 órán át az injektálás helyén nyomásra fájdalom érezhető. D) Közvetlenül az injekció beadásakor nincs fájdalomérzet, de tartós fájdalom sem érezhető a későbbiekben. E) Közvetlenül az injekció beadásakor nincs fájdalomérzet, de tartós fájdalom sem érezhető a későbbiekben. F) Közvetlenül az injekció beadásakor nincs fájdalomérzet, de tartós fájdalom sem érezhető a későbbiekben. 3