166027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

3 166027 4 vegyület és a célvegyület lebomlását. Ezért ebben az eljárásban számos bomlástermék és melléktermék jelenlétével, beleértve a színes szennyeződéseket is, kell számolni. A találmány újdonsága abban áll, hogy az átrendeződési reakció hozamát lényegesen emelni lehet, ha a reakciót savkatalizátor és szerves szulfid vegyületek együttes jelenlétében végezve, az átrendeződési reakció hozamát lényegesen megemeljük. A találmány szerinti eljárást alkalmazva a reakció hozama megnövekszik, a melléktermékek képződése a laktamgyűrű felszakadása, a termék elszíneződése, peroxidok képződése, a kiindulási és a célvegyület bomlása mérséklődik, a reakció stabilitása fokozódik, továbbá számos nemkívánatos jelenséget ki lehet küszöbölni. A végtermék elkülönítése igen egyszerű, nem kíván semmiféle utólagos kezelést. A reakció során alkalmazott penicillin-1-oxidok előállítása a penicillinek ismert módon való oxidációjával történik. Az oxidációhoz alkalmazhatunk fermentációval előállított penicillineket (így G és V penicillint) vagy 6-aminopenicillánsavból előállított félszintetikus penicillineket. A fent említett oxidokat előállíthatjuk karbamidhidrogénperoxid alkalmazásával. A penicillin-1-oxidokat a II általános képlettel jellemezhetjük, ahol R, jelentése az aminocsoport védőcsoportja, mint szilil vagy acilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoport védőcsoportja, amely a karboxilcsoporttal észtert képez. A II általános képletben az acil-csoport jelentése a következő lehet: fenilacetil-, fenoxiacetü-, fenilglicil-, tienilacetil-, a-karboxifenilacetil-, ciklohexenilglicil-, /3-metilszulfoniletoxikarbonil-, vagy a-szulfofenilacetil-csoport, stb. Védőcsoportként alkalmazhatunk szilicsoportot (így trimetilszilil-, trifenilszilil-, trimetoxiszilil- vagy trietoxiszililcsoportot stb.) szilenilcsoportot < (mint dimetilszilenil-, diszilenil-, dimetoxiszilenil- vagy dietoxiszilenilcsoportot stb.) trifenilmetilcsoportot stb. R2 jelentése lehet metil-, etil-, trimetilszilil-, dimetilszilil-, metoximetil-, etoximetil-, metilmerkaptometil-, |3-metilszulfoniletil-, triklóretil-, benzil-, nitrofenil-, fenacil-, trietil-, fenilcsoport stb., továbbá olyan csoportok, amelyeket hidrolízissel vagy alkoholízissel könnyen eltávolíthatunk. Természetesen abban az esetben, ha maga az észter is hatásos farmakológiailag, az észtermaradékot nem szükséges eltávolítani. Továbbá, abban az esetben, amikor a penicillin-1-oxid oldalláncán levő acilcsoport amino-, karboxil-, szulfo- vagy/és hidroxilcsoportot tartalmaz, az oldallánc aktív csoportját célszerű védő csoporttal ellátni. Ezt a műveletet ismert eljárással hajtjuk végre. A találmány szerinti átrendeződési reakciót egy savkatalizátor jelenlétében végezzük. A savkatalizátort az ismert katalizátorok közül választjuk ki. Savkatalizátorként alkalmazhatunk foszforsavat és származékait, mint ortofoszforsavat, polifoszforsavat, pirofoszforsavat, metánfoszfonsavat, etánfoszfonsavat, triklórmetánfoszfonsavat, jódmetánfoszfonsavat, benzolfoszfonsavat, brómbenzolfosz^ fonsavat, nitrobenzolfoszfonsavat, 0-brómetilfoszfátot, /3-jódetilfoszfátot, 0-metoxietilfoszfátot, 0,/J,/?-triklóretilfoszfátot, 2-klóretilfoszfátot,benzilszulfátot, ptolilfoszfátot, metilfoszfátot, etilfoszfátot, fenilfoszfátot, 1-naftilfoszfátot, 2-naftilfoszfátot, stb. a kénsav 5 származékait, mint 10-D-kámforszulfonsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, stb., fémoxidokat, mint szilíciumoxid-alumíniumoxid, szilíciumoxid-bóroxid, szilíciumoxid-magnéziumoxid, szilíciumoxid-cirkóniumoxid, alumíniumoxid-bóroxid, 10 tóriumoxid-szilíciumoxid, tóriumoxid-alumíniumoxid, szilíciumoxid-alumíniumoxid-cirkóniumoxid, szilíciumoxid-alumíniumoxid-magnéziumoxid, szilíciumoxid-alumíniumoxid-tóriumoxid, szintetikus és természetes zeolitokat, savas anyagot, kaolint, 15 bentonitot, stb., komplex vegyületeket, (a periódusos rendszer második vagy harmadik oszlopába tartozó fémeknek, így magnéziumnak, kalciumnak, báriumnak, alumíniumnak oxidjait, hidroxidjait, karbonátjait), foszforsawal és kénsawal képzett 20 sókat, stb. A találmány szerinti eljárás során a savkatalizátorokat szerves szulfidokkal együtt alkalmazzuk. A szulfid vegyületek molekulasúlya célszerűen 500, 25 előnyösen 220 alatt van. A szerves szulfid vegyület a fématomon szabad elektronpárral rendelkezik, és sztérikusan nincs gátolva. Magától értetődik, hogy alkalmazott szerves szulfid vegyület nem rendelkezhet egyéb funkciós 30 csoporttal, amely a átrendeződési reakciót kedvezőtlenül befolyásolhatná. Szerves szulfid vegyületként alkalmazhatjuk az alábbi vegyületeket: dialkilszulfidokat, mint dietilszulfid, etil-n-propilszulfid, etil-izopropilszulfid, 1,2-dimetilmerkaptoetán, 1,2-35 -dimerkaptoetán, di-n-propil-szulfid, di-n-butil-szulfid, n-butil-etilszulfid, dodecilmetilszulfid,' 1,2--n-dodecilmerkaptoetán stb.: ciklikus szulfidokat, mint tetrametilénszulfid, pentametilénszulfid, 1,4-ditián, s-tritián stb., aromás szulfidokat, 40 mint fenilmetilszulfid, 2-tienil-etilszulfid, difenilszulfid, dibenzilszulfid stb., hidroxi vagy alkoxiszulfidokat, mint 0-hídroxietilmetilszulfid, 7-hidroxipropiletilszulfid, 0-hidroxifenilszulfid, tioglikol, 7,7'-dihidroxipropilszulfid, 1,2-di-(2-hidroxietiltio)-etán, 45 ö-hidroxipentiletilszulfid, 2-hidroxipropiletilszulfid, /J./3-dietoxietilszulfid, etiletoximetilszulfid, stb., ketonokat, észtereket, cianoszulfidokat, mint /3-etilmerkaptoetil, metilketon, dimetiltioglikolát, dietiltioglikolát, 2,2'-dicianoetilszuifid, stb., és egyéb 50 szulfid vegyületeket, mint kéntartalmú polimereket, így polipropilénszulfidot. Az átrendeződési reakcióhoz a szulfidvegyületeket nagy feleslegben alkalmazzuk. A szulfidvegyületek mennyisége a foszforsav katalizátorhoz viszonyítva célszerűen 2-10-szeres. 55 A reakció során olyan szerkezetű vegyületeket is alkalmazhatunk, amelyben a szerves kénvegyület egy savhoz kapcsolódik, például szulfid-foszforsavésztereket, mint ^-metilszulfinil-propil-foszfát stb. 60 Ezeket a szulfidokat a reakcióelegyből a gyűrűbővítést követően könnyen eltávolíthatjuk vízzel való mosással, szűréssel, desztillációval vagy átkristályosítással. Ezen túlmenően az alkalmazott oldószerrel együtt ledesztillálva a szulfidvegyületek 65 újra felhasználhatóvá válnak. 2