166027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
5 166027 6 Az alkalmazott katalizátor mennyisége általában függ a penicillin-1-oxid-féleségtől. Általában azonban a foszforsavakatalizátort a penicillin-1-oxid mennyiségére számítva félszeres vagy annál kisebb mennyiségben, célszerűen egy tized vagy három 5 tized mennyiségben alkalmazzuk. Közömbös oldószerként alkalmazhatunk amidokat (így dimetilformamidot, dimetilacetamidot stb.), karbamátokat (mint N,N-dimetilkarbaminsavetilészter, stb.), dioxánt, ketonokat (így metil-izobutilketont stb.), 10 észtereket (így izobutilacetátot, n-butilacetátot, izopropilacetátot stb.), szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt, xilolt stb.), alkoholokat (így izopropanolt, terc-butanol, szek-butanol, terc-amilalkohol, szek-amilalkohol, 3-pentanol, 3-metil-2- 15 -butanol, neopentilalkohol, 4-metil-2-pentanol, stb.), étereket (így dietilén-glikol-dimetiléter, dietoxi-etilénglikol, metil-n-amiléter, etil-terc-amiléter, n-propilizobutiléter, izopropil-n-butiléter, terc-butil-n-propiletil-n-amiléter stb.), halogénezett szénhid- 20 rogéneket (így amilkloridot, 1,1,2-triklóretánt, 1,1,1,2-tetraklóretánt, 1,1,2,2-tetraklóretánt, 1,2--diklórpropánt, klórbenzolt, stb.), szulfonálokat, hexametilfoszfortriamidot, stb., továbbá a fenti oldószerek elegyét. 25 A reakciót 80 és 150 C°, célszerűen 95-125 C° között végezzük. A reakció időtartama általában 1 és 20 óra között van. A reakciót a maximális hozam eléréséig végezzük. Általában valamilyen inert gázt, célszerűen nitrogén gázt alkalmazunk. 30 Vannak esetek, ahol inert gáz alkalmazása nem szükséges. Amennyiben az oldószert ismét felhasználjuk, a hozamot tovább növelhetjük oly módon, hogy a visszavezetett oldószer elé egy vízmentesítő szert iktatunk be, (báriumoxidot, kálciumoxidot, 35 molekulaszűrőt, stb.), ily módon a reakció során melléktermékként keletkező vizet a rendszerből eltávolíthatjuk. Az oldószer vízmentesítését azeotropos desztillációval is elvégezhetjük. Az előállított 3-dezacetoxicefalosporin szárma- 40 zékokat az I általános képlettel jellemezhetjük, ahol Rí és R2 jelentése a fenti. Ezek a vegyületek jelentékeny antibiotikus hatással rendelkeznek és dezészterezéssel, acilezéssel, dezacilezéssel stb. a hatás még fokozható. 45 Az eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban feltüntetett hőmérséklet értékek korrigálatlan értéket jelentenek. A %-ok súlyszázalékra vonatkoznak. A hozam értékek a tiszta termékre 50 vannak megadva, vagyis a hozam értékét úgy számítjuk ki, hogy a nyers terméket megszorozzuk a termék tisztaságainak százalékával. Vékonyréteg-kromatográfiás és ultraibolya 55 spektrum vizsgálat A termék oldatát vékony réteg kromatográfiás lemezre cseppentjük fel (GF 254 szilikagél E. MERCK, 0,25 mm vastagság, lapméret: 60 20 x 20 cm). A kifejlesztéshez benzol-aceton-ecetsav 40:15:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A kifejlesztés után a lemezt megszárítjuk, a vizsgálandó vegyületet 50%-os vizes etanollal extraháljuk, majd centrifuga alkalmazásával elválasztjuk. A felülúszó 65 oldat tisztaságát 260 nm-nél ultraibolya spektrum vizsgálattal ellenőrizzük. Az értékelést kalibrációs görbe segítségével végezzük el. Folyadékkromatográfia Folyadék kromatográfot alkalmazva (ALC-202 típus Waters Ass. Co., oszlop méret: 0,32 cm átmérőjű, 2 m hosszú acéloszlop, töltése: II típusú corasil) a vizsgálati mintát 25 C°-on eluáljuk. Alkalmazott nyomás: 150 kg/6,5 cm2. Az eluáláshoz 4 ml etanol, 2 ml ecetsav és 100 ml n-hexán-Tzopropiléter-etanol-víz 3:20:5:4 arányú elegyének felső fázisát alkalmazzuk. A kapott anyag tisztaságának ellenőrzését ultraibolya spektrum vizsgálattal (254 nm-en), továbbá törésmutató méréssel végezzük. 1. példa 7-fenilacetamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav|3-metilszulfoniletilészter. 0,40 g dietilszulfidot és 0,12 g ortofoszforsavat oldunk fel 100 ml vízmentes dioxánban. Az oldathoz keverés közben 4,56 g G penicillin-szulfoxid-/3-metilszulfoniletilésztert adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén gáz bevezetése alatt 15 óra hosszat forraljuk. A reakció lezajlása után 0,4 g kálciumkarbonátot adagolunk be, majd az elegyet erőteljesen keverjük. Az elegyet leszűrjük (Hyflo Supercel szűrést elősegítő anyagot alkalmazva Johns-Manvilles Co.). A szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így kapott kristályokat üvegszűrőre visszük és vízzel mossuk, majd beszárítjuk. A kristályokat aceton-petroléter elegyből átkristályosítjuk. 3,30 g 7-fenilacetamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-j3-metilszulfoniletilésztert (75,3%) kapunk, op.: 157-159 C°. Infravörös spektrum (KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1535 cm 1. NMR spektrum (CDC1 3): 2,16 (3H), 2,90 (3H), 3,33 (2H), 3,40 (2H), 3,60 (2H), 4,65 (2H), 4,94 (1H), 5,66 (1H), 6,70 (1H), 7,16 (5H), ppm. Vékonyréteg kromatogram: egy foltot kapunk. A G penicillinszulfoxi-0-metilszulfoniletilésztert az alábbi eljárással állítjuk elő: 35,0 g G penicillinszulfoxidot szuszpendálunk 100 ml vízmentes metilénkloridban, majd a szuszpenzióhoz 10 C° alatti hőmérsékleten 8,54 g piridint adunk. 20,2 g hangyasavas 0-metilszulfoniletilésztert 30 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, majd az oldatot 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten a fenti szuszpenzióhoz csöpögtetjük. Az elegyet 30 percig 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 80 ml vizet és 100 ml metilénkloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet erélyesen összekeverve a fázisokat szétválasztjuk. A metilénkloridos fázist 5%-os sósavas oldattal, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel (50—50 ml-rel) mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A 3
