166025. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-4-fenil-kinolin származékok előállítására
5 166025 6 szukcináttá és maleáttá átalakítható. Az előbbiekben ismertetett eljárással a találmány tárgyát képező vegyületet szabad formában kapjuk és így szükség estében a vegyület szokásos módon só-formájává alakítható át. 5 A II. általános képletű kiindulási vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a IV. általános képletű vegyületet, mely képletben Tabletta: 3-karbamoilamino-6-klór-4-fenilkinolin laktóz hidroxipropil-cellulóz magnéziumsztearát kukoricakeményítő 20 súlyrész 140 súlyrész 8 súlyrész 2 súlyrész 60 súlyrész 10 Rs jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport (például metil-, etil-, stb. csoport), és Rí és n jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal, tablettánként 230 milligramm 15 alkoholos hidrogénklorid jelenlétében, visszafolytatás közben gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. E kiindulási vegyület előállítható még az irodalomban közölt (Journal of the Chemical Society, 1953. év, 3914. oldal) vagy azzal azonos 20 eljárások szerint. (23069/71 számú japán szabadalmi leírás.) Az I. általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas sóik fekélyellenes aktivitást 25 fejtenek ki és csak igen kis mértékben mérgezők. E vegyületekkel különböző fekély-fajták (például a gyomorfekély, nyombélfekély, bélfekély, stb.) hatékonyan kezelhetők, sőt a gyulladásgátló gyógyszerek okozta fekélyképződést meg is gá- 30 tolhatják. Ezért ajánlatos a gyulladásgátló gyógyszereket /például a fenilbutazont (4-butil-l,2-difenil-3,5-pirazolidin-dion), indometacint, [l-(p-klórbenzoil>5-metoxi-2-metilindol-3-ecetsav], ibufenacot (p-izobitilfenil)-ecetsav stb./ a találmány tárgyát 35 képező vegyülettel együtt adagolni e gyulladásgátló gyógyszerek fekélykeltő hatásának ellensúlyozására. Az I. általános képletű vegyületeket és gyógyászati célokra alkalmas sóit ezen aktivitásuknál 40 fogva gyógyszerekként, például fekélyellenes gyógyszerként, vagypedig - főleg a gyulladásgátló szerek okozta fekélyek képződését - megelőző gyógyszerekként is használják. Amennyiben e vegyületeket fekélyellenes gyógyszerként, vagy főleg 45 a gyulladásgátló szerek okozta fekélyt megelőző gyógyszerként alkalmazzuk, alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható készítmények formájában, megfelelő és szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy hatásfokozóval 50 keverékben. A gyógyászati készítmények formája lehet tabletta, szemcse, por, kapszula, folyadék, injekció és adagolhatok szájon át vagy parenterálisan. Kapszula: 6-klór-3-metilkarbamoil-amino-4-fenilkinolin laktóz kukoricakeményítő hidroxipropil-cellulóz magnéziumsztearát 20 súlyrész 110 súlyrész 80 súlyrész 8 súlyrész 2 súlyrész kapszulánként 220 milligramm A találmány tárgyát képező eljárást közelebbről a következő példák szemléltetik. A példákban „rész"-en súlyrészt értünk, kivéve, ha másképpen nem jelöljük, a „rész/részek" és „térfogatrész térfogatrészek" közötti arány „grammot (grammokat)" és „millilitert (millilitereket)" jelent. 1. példa 150 térfogat-rész ecetsavban oldott 10,2 rész 3-amino-6-klór-4-fenil-kinolinhoz szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadagolunk 36 térfogat-rész vízben oldott 9,75 rész káliumcianátot. A keverést további egy óra hosszat folytatjuk A keverékhez ezután 150 térfogatrész vizet adunk, majd a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. 8,6 rész (72,5%) 3-karbamoilamino-6-klór-4--fenil-kinolint kapunk kristályos anyag formájában. Etanolból átkristályosítva halvány rózsaszín lemezeket kapunk olvadáspont: 207-208 C°. Elemzési eredmények: a Ci 6 Hí 2 C1N 3 O képletre: számított: mért: C = 64,54% N = 14,11%, C = 64,34%, N= 13,85% H = 4,06% H = 4,10% Fekély-ellenes gyógyszerként vagy a gyulladásgátlók okozta fekélyt megelőző gyógyszerként alkalmazva a találmány tárgyát képező vegyületek napi adagja felnőttek számára 20 mg-1 g közötti mennyiség. Néhány gyakorlati készítmény összetételét - melyekben a találmány tárgyát képező vegyületek a fekély gyógyszerként használhatók - az alábbiakban adjuk: 65 55 2. példa 50 rész benzolban oldott 2,55 rész 6-klór-3--amino-4-fenilkinolinhoz 2 térfogatrész metilizocianátot adunk és az elegyet 15 óra hosszat visszafolytatás közben forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és a 2,0 rész (64%) 6-Wór-3-metükarbamoüamino4-fenilkinolint színtelen kristályok formájában nyerjük ki. Metanolból átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk, olvadáspont: 229-231 C°. 60 3
