166022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkoholok előállítására
3 166022 4 vétlen vagy szerves savakat, például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, szulfaminsavat, foszforsavat, salétromsavat, ecetsavat, fumársavat, benzoesavat, borkősavat, oxálsavat, citromsavat, borostyánkősavat, glikolsavat, szalicilsavat, fahéjsavat, 5 mandulasavat vagy aszkorbinsavat használunk fel. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű obenzoil-alkánkarbonsavakat -ahol R1, R 2 és n jelentése a fenti - vagy azok 10 reakcióképes származékait (V) általános képletű aminokkal - ahol R3 és R 4 jelentése a fenti -kondenzáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. 15 A (IV) általános képletű co-benzoil-alkánkarbonsavak reakcióképes származékai közül a savkloridokat, savbromidokat, savanhidrideket, vegyes anhidrideket, p-nitro-fenil-észtereket és hasonló vegyületeket használhatjuk fel. A vegyes anhidridek klór- 20 hangyasav-etilészterrel, klórhangyasav-izobutilészterrel és hasonló vegyületekkel képezett származékok lehetnek. Oldószerként előnyösen a reakciókörülmények között közömbös anyagokat, így étert, tetrahidro- 25 furánt, toluolt, kloroformot, acetont, etilacetátot, dimetilformamidot és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen bázikus reagens vagy kondenzálószer, például piridin, trietilamin, nát- 30 riumkarbonát, nátriumhidroxid, diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló vegyület jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót rendszerint -20 C° és +80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű amidoketont 85%-os vagy nagyobb ho- 35 zammal kapjuk. Amint már közöltük, az (I) általános képletű új aminoalkoholok értékes biológiai hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a központi és perifériás 40 idegrendszerre előnyös depresszív hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően nemcsak a (VI) általános képletű vegyületek szintézisének közbenső termékeiként alkalmazhatjuk, hanem önmagukban is felhasz- 45 nálhatjuk a gyógyászatban. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása során a ható- 50 anyagokat hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal, sikosítóanyagokkal, töltőanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, kalciumfoszfáttal, keményítővel, talkummal, kazeinnel, magnáziumsztearáttal, metilcellulózzal, poliglikolok- 55 kai, traganttal vagy hasonló anyagokkal elegyítjük. A készítményekhez kívánt esetben stabilizálószereket és emulgeálószereket is adhatunk. Az elegy eket ismert módon tablettákká, kapszulákká, pilulákká, ampullás készítményekké vagy hasonló készít- 60 menyekké alakítjuk. A hatóanyagot orálisan általában napi 1 —400 mg dózisban adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek apomorfin ellenes hatását patkányon vizsgáltuk, az Arzneimittel-Forschung 15, No. 2, 104-117 oldalon ismer- 65 tetett módszer szerint. A hatóanyagokat szubkután adtuk be az állatoknak, és meghatároztuk az ED50 értékeket. E kísérletek során az alábbi vegyületeket vizsgáltuk: (a) N-[2-(o-etoxi-fenoxi>etil]-l-(p-fluor-fenil)-4-amino-1 -butanol-oxalát, (b) N-[2-(o-metoxi-fenoxi)-etil]-l-(p-fluor-fenil)-4-amino-1 -butanol-oxalát, (c) N-[2-(o-n-propoxi-fenoxi)-etil]- l-(p-fluor-fenil)-4-amino-l-butanol-oxalát, (d) N-[2-(o-izopropoxi-fenoxi)-etil]-l-(p-fluor-feml)-4-amino-1-butanol-oxalát és (e) N<2-fenoxi-etil)-l-(p-fiuor-fenil>4--amino-1 -butanol-oxalát. A felsorolt vegyületek LDS0 -értékét patkányon határoztuk meg, orális adagolás után. A farmakológiai kísérletek eredményeit az 1. táblázatban közöljük, összehasonlításként az ismert klórpromazinra vonatkozó kísérletek adatait is megadjuk. Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban széles körben alkalmazott klórpromazinénál nagyobb központi idegrendszeri depresszáns hatással rendelkeznek, ugyanakkor toxicitásuk kisebb a klórpromaziriénál. Az (I) általános képletű vegyületek tehát igen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban. 1. táblázat Vegyület EDS0 LD S0 LD S0 /ED 50 mg/kg mg/kg (a) 0,25 >400 >1600 (b) 0,90 M00 >440 (c) 1,2 >400 >330 (d) 0,096 M00 >4100 (e) 3,6 MOO >110 iromazin 2,4 140 58 A talámány szerinti eljárás reakciólépései könnyen végrehajthatók, és a közbenső termékek, illetőleg az (I) általános képletű végtermékek jó hozammal és igen tiszta állapotban képződnek. A találmány szerinti eljárás tehát nagyüzemi megvalósításra is kiválóan alkalmas. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A kiindulási anyagok előállítása: 11 g 3r(p-fluor-benzoü)-propionsav és 5,7 g trietilamin 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, 0C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 6,1 g klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. A klórhangyasav-etilészter beadagolása után az elegyhez 7,9 g N-(2-fenoxi-etil)-amint adunk, és a kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradé-2
