166021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon-származékok előállítására
166021 3 Rí jelentése halogénatom, trifluormetil-, nitro- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, R2 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R4I-4 szénatomot tartalmazó alkil-, vagy cikloalkilrészében 3-6 szénatomot és alkilrészében 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoportot jelent — előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) valamely IV áltáános képletű 2-izocianáto-indol-származékot - ahol R,, R2 és R 4 jelentése a fenti oxidálószerként krómsawal, elemi halogénnel vagy kálium-hipohalogenittel kezelünk, vagy b) valamely IV általános képletű 2-izocianáto-indol-származékot - ahol R1( R 2 és R 4 jelentése a fenti ózonnal kezelünk, és a kapott V általános képletű köztiterméket - ahol R1( R 2 és R 4 jelentése a fenti - kívánt esetben végzett elkülönítése után szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy melegítjük. A IV általános képletű 2-izocianáto-indol-származékok úgy állíthatok elő, hogy valamely III általános képletű azid-származékból a nitrogénatomokat eltávolítjuk, és a molekulát átrendeződni hagyjuk. így a találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlaton mutatják be. A III általános képletű azid-származékokat viszont úgy állítjuk elő, hogy például halogén-fenil-hidrazint a-keto-fenil-propionsawal vízkilépés és ammónia felszabadulása mellett gyűrűzárásnak vetünk alá, majd a kapott, halogénatommal helyettesített 3-fenil-2-karboxi-indolt az 1-helyzetben alkilezzük, majd a 2-helyzetű karboxilcsoportot önmagában ismert módon azidcsoporttá konvertáljuk. Ugyanígy állíthatók elő a halogénatom helyett trifluormetil-, nitro- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkucsoportot hordozó III általános képletű vegyületek is. Az A reakcióvázlatból egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti eljárásban gyűrűnövekedés történik, vagyis az indol-gyűrű kinazolin-gyűrűvé tágul, és ez a gyűrűnövekedési reakció új illetve szakirodalmi forrásból nem ismert, és nem volt előre várható. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a IV általános képletű izocianáto-származékok oxidálószerrel végzett kezelését oldószerben foganatosítjuk. Oldószerként az alkalmazott oxidálószertől függően például vizet, kloroformot, széntetrakloridot, ecetsavat, hangyasavat, acetont, alkoholokat vagy tetrahidrofuránt használunk. A reagáltatást végezhetjük szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén hűtés vagy hevítés közben. Ha oxidálószerként a fenti reakcióban ózont használunk, akkor új köztitermék - egy ózonaddukt különíthető el gondos utókezeléssel. Az új köztitermék az V általános képlettel — ahol Rí, R2 és R4 jelentése a fenti — jellemezhető. Az V általános képletű vegyületek I általános képletű kinazolinon-származékokká alakíthatók, ha szobahőmérsékleten állni hagyjuk őket. Az V általános képletű ózon-adduktok I általános képletű kinazolinon-származékokká alakulása meggyorsítható hevítéssel oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. Az átalakítást végezhetjük redukálással is. S Redukálószerként használhatunk például nátriumvagy kálium-jodidot, cinket, magnéziumot, formaldehidet vagy nátrium-hidrogén-szulfitot. A redukálást végezhetjük katalitikusan is. Ha oxidálószerként ózont használunk, akkor természetesen 10 az I általános képletű kinazolinon-származékok előállíthatók közvetlenül a IV általános képletű izocianáto-származékokból az V általános képletű köztitermékek elkülönítése nélkül is. 15 A IV általános képletű izocianáto-származékok könnyen előállíthatók a III általános képletű azid-származékok átrendeződésével. Az átrendezési reakció végezhető szobahőmérsékleten száraz állapotban is, és meggyorsítható hevítéssel oldószer 20 jelenlétében vagy oldószer nélkül. Oldószerként közömbös oldószereket, így például benzolt, toluolt, étereket vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Az I általános képletű kinazolinon-származékok 25 nagy mértékű gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak, egyidejűleg toxicitásuk alacsony. Felhasználhatók továbbá más gyulladásgátló és a központi idegrendszerre nyugtató hatású vegyületek köztitermékeiként. 30 A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületek állíthatók elő: 1 -metil-4-fenil-6-klór-2( 1 H)-kinazolinon, op. 220-221 C°, 35 l-metil-4-fenil-6-jód-2(lH>kinazolinon, op. 241-248 C°, l-metil-4-fenil-6-metoxi-2(lH)-kinazolinon, op. 166 C°, l-metil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, 40 op. 259-264 C°, l-etil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, op. 176-178 C°, 1 -izopropil-4-fenil-6-nitro-2( 1 H)-kinazolinon, op. 194-195 C° 45 1 -izobutil-4-fenil-6-klór-2( 1 H)-kinazolinon, op. 138-139 C°, l-ciklopropil-metil-4-fenil-6-klór-(l H)-kinazolinon, op. 186-189 C, 1 -ciklopropil-metil-4-fenil-6-nitro-2( 1H)-50 -kinazolinon, op. 174-175 C° l-ciklopropil-metil-4-fenil-6-trifluor-metil-2(lH)-krnazolinon, op. 166-167 C°, l-ciklopropil-metil-4-fenil-6,8-diklór-2(lH)-kinazolinon, op. 158-159 C°, 55 l-ciklopropil-metil-4-fenil-6-bróm-2(l H> -kinazolinon, op. 163-164 C°, l-ciklopropil-metil-4-fenil-5-metoxi-2(lH> -kinazolinon, op. 115-116 C° 1 -ciklopentil-metil-4-fenil-6-nitro- 2( 1H)-60 -kinazolinon, op. 200-201 C°, l-ciklohexil-metil-4-fenil-6-nitro-2(lH)-kinazolinon, 201-202 C°. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal 65 kívánjuk megvilágítani: 2
