166019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(1H)-kinazolinon-származékok előállítására
3 166019 4 terc-butil-csoportok, a „rövidszénláncú alkoxicsoportok" példáiként a metoxietoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és terc-butoxi-csoportok, a „rövidszénláncú alkiltio-csoportok" példáiként pedig a metiltio-, etiltio-, izopropiltio- és butiltio- 5 csoportok említhetők. A „halogénatomok" kifejezés valamennyi halogénatomra, tehát például a fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozhat, a cikloalkil-csoportok példáiként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklo- 10 oktil-csoportokat említjük. A „rövidszénláncú alkenilcsoportok" példáiként a vinil-, allil-, metallil-, butenil- és krotilcsoportok, a „rövidszénláncú hidroxialkil-csoportok" példáiként a 2-hidroxietil-, 2-hidroxipropil- és 2,3-dihidroxipropil-csoportok, a 15 „rövidszénláncú polihalogénalkil-csoportok" példáiként pedig a 2,2,2-trifluoretil-, 2,2,2-triklóretil-, 2-klór-2,2-difluoretil- és 2,2,3,3,3-pentafluorpropilcsoportokat említjük. A CnH 2n — általános képletű alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 20 1—3 szénatomos alkiléncsoport, például metilén-, etilén-, 1-metil-etilén, 2-metil-etilén- vagy trimetiléncsoport lehet. R4 és R 5 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy telített heterociklusos gyűrűt is képezhet, ez a heterociklusos csoport például 25 pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport vagy ezek rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített származéka lehet. Az (I) általános képletű kinazolinon-származékok kiváló farmakológiai tulajdonságokat, első- 30 sorban gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, húgysavhajtó, diuretikus és vírusellenes hatást mutatnak. A találmány tehát új és előnyös eljárás az említett értékes gyógyhatású vegyületek előállítására. 35 Ismeretes volt már egy eljárás a 2(lH)-kinazolinon-származéknak a megfelelő indol-származékból történő előállítására, amelynek során az indol-származékot oxidálták, a kapott 40 vegyületet hidrolizálták, majd a hidrolizátumot ciánsawal vagy ennek valamely sójával vagy valamely alkilkarbamáttal reagáltatták (892 583 sz. kanadai szabadalmi leírás). Ismeretes volt továbbá egy hasonló, 2-karbamoil-indol-származékokból kiin- 45 dúló eljárás, amely szerint először a 2-helyzetű karbamoil-csoportok aminometil-csoporttá redukálják, a kapott 2-aminometil-indol-származékot oxidálják, ebben az esetben azonban az áminometil-csoport belép a gyűrűrendszerbe és így fő- 50 termékként egy héttagú gyűrűt tartalmazó benzodiazepin-származék keletkezik (vö. Chem. Abstr. 75, P 129 844 f). Az idézett 892 593 sz. kanadai szabadalmi leírás szerinti eljárás bonyolult, több lépéses reakció- 55 menet útján jut el a kívánt kinazolinon-származékhoz, ipari megvalósításra egyáltalán nem alkalmas. Iparilag az ilyen jellegű vegyületeket általában úgy állítják elő, hogy p-klóranilint benzoilkloriddal reagáltatva 2-amino-5-klór-benzofenont állítanak 60 elő, ebből tozilkloriddal a megfelelő N-p-toluolszulfonil-származékot kapják, ez utóbbit fém-nátrium jelenlétében dimetilszulfáttal N-metilezik és a tozilcsoportot tömény kénsawal lehasítják. így 2-metilamino-5-klór-benzofenont kapnak, amelyből 65 kálium-cianátos gyűrűzárás útján állítják elő az l-metil-4-fenil-6-klór-2(lH)-kinazolinont. Az eljárás első lépése csak igen gyenge, 15%-os hozammal megy végbe (vö.: J. Chem. Soc. 1952, 2207), a kálium-cianátos gyűrűzárás hozama pedig kb. 40%, így a p-klóranilin kiindulási anyagra számított összhozam mindössze 4,2%, (a közbenső reakciólépések 85% és 95% közötti hozamának beszámításával). Találmányunk célkitűzése az volt, hogy a kívánt kinazolinon-származékokat az ismert eljárások említett hátrányainak kiküszöbölésével, egyszerű módon és jó hozammal állítsuk elő. Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ha 2-karbamoil-indol-származékokat alkalikus közegben brómmal vagy klórral reagáltatunk, akkor az indolszármazék intramolekuláris átrendeződése közben gyűrűbővítés következik be és ez nem a fentebb idézett eljárás szerinti benzodiazepin-származékhoz, hanem a kívánt kinazolinon-származékhoz vezet, így egyetlen reakciólépésben, közvetlenül a kívánt kinazolinon-származékot kapjuk az indol-jellegű kiindulási anyagból, a 2-karbamoil-indol-származékból. Ilyen eljárást az eddigi irodalom nem ismertetett és ilyen eljárás lehetősége az eddigi ismeretek alapján nem is volt előre látható. A találmány szerinti új eljárás nemcsak a kinazolinon-származékoknak a megfelelő 2-karbamoil-indol-származékokból egyszerű módon, egyetlen reakciólépésben, iparilag előnyösen történő előállítását teszi lehetővé, hanem az előzőkben ismertetett ismert ipari eljáráshoz képest is igen lényeges technikai előnyöket és főként hozamnövekedést biztosít. Ha a találmány szerinti eljárást — a közbenső termékek előállítási módjának figyelembevételével - összehasonlításul szintén a p-klór-anilinig vezetjük vissza, akkor a teljes szintézis a következő lépéseket foglalja magában: p-klóranilinből diazotálás és 2-acetil-3-fenilpropionsav-etilészterrel való reagáltatás útján 65%-os hozammal 3-fenil-5-klór-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, ezt lúgos közegben dimetilszulfáttal N-metilezzük az észtercsoport egyidejű lehasításával (hozam: 98%) majd tionilkloriddal és ezt követően ammóniával történő amidálás útján 90%-os hozammal kapjuk a találmányunk szerinti eljárás közvetlen kiindulási anyagát képező N-metil-3-fenil-5-klór-indol-2-karboxamidot, amelyből alkália jelenlétében brómmal vagy klórral való reagáltatás útján 28%-os hozammal kapjuk a kívánt l-metil-4-fenil-6- klór-2(lH)-kinazolinont. A p-klóranilinra számított összhozam a fentiek szerint 16,1%, ami többszöröse az ismert eljárással elérhető összhozamnak. Nyilvánvaló tehát, hogy a találmány szerinti eljárás nemcsak megkönnyíti ennek az eddig csak körülményesen előállítható (I) általános képletű vegyület-típusnak az előállítását, hanem lényegesen megjavítja az eddig elérhető összhozamot is. Az (I) általános képletnek megfelelő kinazolinon-származékokat a jelen találmány értelmében tehát oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-karbamoil-indol-származékot - e képletben Rj, R2 , R 3 és Rjelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely alkália 2
