165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására

19 165964 20 Etil-karbazát (Kl képlet) E vegyület előállítása a K reakcióegyenlet szerint történik [Diels: Chem. Ber. 47, 2183 (1914)]. 44 g 100%-os hidrazin-hidrátot erélyes keverés közben mintegy tíz perc alatt 100 g dietilkarbonáthoz adunk. Egy rövid indukciós idő után a kétfázisú rendszer felmelegszik és egyfázisú rendszer alakul ki (kb. 10 perc). A reakció hőmérséklete nem megy 50 C° fölé. A keverést folytatjuk, amíg az egy-fázisú rendszer kialakul, ezt követően 7 órán keresztül állni hagyjuk a rendszert (1. megjegyzés). Az oldatot vákuumban frakcionáljuk, amikor tiszta folyadékot nyerünk, amelynek forráspontja 93,5 - 95,5 C° (10 mm). A 70,1 g (78%) súlyú desztillátum állás közben magától kikristályosodik. 1. megjegyzés: a 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tárolt reakciőelegy azonos eredményt mutatott. Ftalimid-acetaldehid-hidrát (L2 képlet) E terméket az L reakcióegyenlet szerint készítjük, [Siedel W., Nahm. H. Ger. 928,711 (1955), Chem. Abst. 52, 5471 (19581]. 92,6 g (500 mmól) száraz ftalimid-kálium és 120 g acetamidot olajfürdőn mintegy 150C°-ra melegítünk. Amikor az acetamid megolvad és a keverés lehetségessé válik (1. megjegyzés), 98,5 g (500 mmól) bróm-acetaldehid-dietil-acetált adunk keverés közben az elegyhez mintegy 2 óra alatt. A hozzáadás befejeztével az elegyet egy óra hosszat 140C°-on keverjük, majd az olajfürdő hőmérsékletét 180C°-ra állítva a reakció hőmérsékletét 170 C°-ra emeljük. Ezen a hőmérsékleten tartjuk az elegyet egy fél óra hosszat, ezt követően a forró elegyet erélyes keverés közben nagy mennyiségű jéggel hűtött vízbe öntjük, a szilárd terméket kiszűrjük, vízzel jól mossuk, majd a lehetőséghez képest szárazra szívatjuk. Ezt az anyagot 600 ml diklór-metánnal alaposan összekeverjük, az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet nátriumszulfáttal szárítjuk, néhány gramm aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot felaprítjuk, vízzel összerázzuk, szűrjük. A szilárd terméket amennyire lehet elporítjuk, majd még mindig a Büchner tölcsérben vízzel jól kimossuk, majd vákuumban szárítjuk. A nyers termék olvadáspontja 60-70 C°. Hozam: 101,8 g (77,5%). A kapott terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 90 g fenti acetált (Ll képlet) 90 ml 85%-os hangyasavat és 9 ml tömény sósavat 20 percig vízfürdőn melegítünk (2. megjegyzés). A forró oldatot 810 ml vízzel meghígítjuk, majd vákuumban mintegy 150ml-re bepároljuk (víz-szivattyú, 30°, 3. megjegyzés). Az elegyet jégen hűtjük, a szilárd terméket szűrjük, jéghideg vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Az ily módon kinyert 65,7 g (92,4%) fehér szilárd termék mintegy 90C°-nál olvad, ismét szilárd állapotra hozva (4. megjegyzés), a következőkben 106-109 C°-on olvad. A szűrlet bepárlásával és mosásával további 1,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 107—158 C°. Ezt a terméket célszerű nagy mennyiségű, kevés benzolt tartalmazó petroléterből (forráspont 90—120C°) átkristályosítani. Ily módon további 0,66 g termék (L2 képlet) volt kinyerhető, olvadáspont: 106-109° (5. megjegyzés). Megjegyzések: 5 1. Célszerű az elegyet mechanikus keverővel ellátni. 2. Rövidebb forralási idő a kiindulási anyag visszanyerését eredményezte. 10 3. Magasabb hőmérséklet a magasabb olvadáspontú terméknek kedvez. 4. Ha az olvadék nem szilárdul meg, spontán módon a kapillarist az olvadáspont meghatározó készülékből kiemeljük. A lehűlés hatására az anyag 15 megszilárdul. Amikor a minta kikristályosodott, visszatesszük a készülékbe, ekkor 106—109°-on olvad. Ezt az anyagot tisztítás nélkül használhatjuk. 5. A szerzők (Siedel és Nahm) a hidrát 129-os olvadáspontját írják le. Az itt leírt mintegy 90°, 20 majd 106-109° o.p-jű anyag a 3400 cm"^ közepesen intenzív abszorpciót mutató hidrát. A 106-109° oívadáspontú átkristályosított termék nyilvánvalóan a tiszta aldehid. Irodalmi adatok szerint [Collins R.J., Ellis B., Hansen S.B., 25 Mackenzie H.S., Moualim R.J., Petrow V. Stephenson O., Sturgeon B.: J. Pharm. Pharmacol. 4, 693 (1952)] az aldehid olvadáspontja 112°. Ftalimid-acetaldehid-etoxi-karbonil-hidrazon 30 (Ml képlet) A vegyület előállítása az M reakcióegyenlet szerint történik [Pain D.L, Slack R.: J. Chem. Soc. 5166 (1965)]. 35 38,9 g (370 mmól) etilkarbazátnak 300 ml meleg toluollal készült oldatát cseppenként, 15 perc alatt 65,7 g (0,317 mól) aldehid-hidrátnak 600 ml toluollal készült oldatához adjuk, mely 3 kis toluolszulfonsav-hidrát kristályt tartalmaz. A berendezést 40 az adagolás alatt 75 C°-os vízfürdőn tartjuk. Amikor az adagolást befejeztük, a keverést folytatjuk (75°-os vízfürdőn) három óra hosszat, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, a terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. Az ily módon 45 kapott 71,0 g (81,2%) fehér, szilárd termék 160—163 C° olvadáspontot mutat (előbb lágyul), és további tisztítás nélkül felhasználható. Szerzők közlése szerint az etanolból átkristályosított termék olvadáspontja 168-169°. 50 5-Ftalimid-l,2,3-tiadiazol (NI képlet) E vegyület előállítása az N reakcióegyenlet szerint történik [Pain D.L., Slack R.: J.Chem. Soc. 5166 55 (1965)]. 66 ml tionilkloridot mintegy 5°-ra hűtünk, és 60 g 217 mmól hidrazint adunk hozzá. A hűtést eltávolítjuk, és gázképződés közben rövidesen heves reakció fejlődik ki. A reakció mérséklődése után az 60 elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk (az elegyet időnként jól összerázzuk, hogy a reagensek megfelelő érintkezését biztosítsuk). Ezt követően 300 ml benzolt adunk az elegyhez, majd az egészet vákuumban beszárítjuk. Ismételten ben-65 zolt adunk a maradékhoz, majd újra szárazra 10