165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
21 165964 22 pároljuk. Az elnyelt sósav eltávolítására ezt a műveletet többször megismételjük. Az ily módon nyert szilárd anyagot benzollal elegyítjük, a szilárd anyagot szűrjük, vákuumban szárítjuk. A termék súlya 40,3 g (80,4%). olvadáspontja 218-221°. Ez 5 az anyag elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználhassuk, de nagy mennyiségű alkoholból a termék átkristályosítható. Ekkor olvadáspontja: 222-224° (bomlás). A szerzők 225—226° olvadáspont értéket adnak meg a 10 tisztított termékre. 5-amino-l,2,3-tiadiazol (01 képlet) E vegyület előállítása azO reakcióegyenlet szerint 15 történik [Pain D.L, Slack: J. Chem. Soc: 5166 (1965)]. 10,5 g (100%-os) hidrazin-hidrát 150 ml abszolút etanollal készült oldatát fél óra alatt cseppenként 23,1 g (100 mmól) fenti ftalimid vegyületnek 20 320 ml abszolút etanollal készült, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett kevert elegyéhez adjuk. Az adagolás befejezése után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett az elegyet további fél óráig kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 25 a szilárd ftálsavhidrazidot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet mintegy 70 ml térfogatra betöményítjük. A kicsapódó ftálsavhidrazidot szűrjük, kevés alkohollal mossuk, a szűrletet és mosó folyadékot egyesítjük, és vákuumban beszárítjuk. A maradék- 30 ként jelentkező 8,1 - 10,1 g (80-100%) csapadék elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépéshez felhasználhassuk. Kismennyiségű alkoholból, vagy benzol-alkohol elegyből (3:1) átkristályosítható, amikor 143-145° olvadáspontú szilárd terméket 35 kapunk. A hozam nem kielégítő, ennek javítására az anyalúg feldolgozásából további mennyiségeket lehet kinyerni. A vegyület olvadáspontja 145—147°. l,2,3-triazol-5-tiol (?l képlet) 40 Az előállítás a P reakcióegyenlet szerint történik [Goerdler J., Gnad. G.: Chem. Ber. 99, 1618 (1966)].' 4,04 g (40 mmól) 5-amino-l,2,3-tiadiazol 40 ml 45 2n nátrium-hidroxiddal készült oldatát 5 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén atmoszférában forraljuk. Az oldatot jégbehűtjük, a nitrogén-áramoltatást állandóan fenntartjuk, 10%-os sósavval, indikátor papír alkalmazása mellett l-es 50 pH-ra állítjuk, sóval telítjük, majd amilyen gyorsan cüak lehet etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot rövid ideig magnézium-szulfáttal szárítjuk, (a nitrogén-átáramoltatás fenntartása mellett) majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat azonnal 55 desztilláljuk, (1. megjegyzés) (80 C°) (0,001 mm) így tiszta desztillátumot kapunk, amely kristályosodik. A tiszta tiol hozama 64 és 84% között van a kiindulási termékként alkalmazott tiadiazol tisztaságától függően. 60 1. megjegyzés: Nyers állapotban a tiol igen érzékeny a levegő oxidáló hatására. A tisztított tiol lényegesen nagyobb stabilitást mutat, és 0°-on dugóval lezárt edényben hetekig eltartható jelentős változás nélkül. 6S 7-Amino-3-[S-( 1,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav [fi általános képletű vegyület: R=S<1,2,3-triazol-5-il>csoport] 10 g (0,075 mól) 5-merkapto-l,2,3-triazol-káliumsót adunk 19 g (0,07 mól) tisztított 7-amino-cefalosporánsavnak és 5,9 g (0,07 mól) nátrium-hidrogén-karbonátnak 350 ml 0,1 m 6,4 pH-jú foszfát pufferrel készült elegyéhez, majd az elegyet keverés közben nitrogén atmoszférában 55 C° on tartjuk 3 és fél óra hosszat. Ezt követően az oldatot 22°-ra lehűtjük, a pltt 40%-os foszforsawal 5,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot leszűrjük, 50 ml hideg vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A 7-amino-3-[S-(l)2,3--triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav hozama 8g: bomláspont: 230°. Az infravörös vizsgálat a 0-laktám gyűrű némi bomlását mutatta, de a termék felhasználható a következő lépésben. Analízis a C, 0 H,, N s 0 3 S 2 képlet alapján: számított: C = 38,39%, H = 3,54%, talált: C = 38,36%, H = 3,78% 7-Amino-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-tio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása (II általános képletű vegyület, R = 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport) A 70/2290 Dél-Afrika-i szabadalmi leírás szerint 27,2 g (0,1 mól) 7-amino-cefalosporánsavnak 200 ml vízzel és 100 ml acetonnal készült elegyéhez nátrium-hidrogén-karbonát telített, 7,9 pH-jú oldatát adjuk. Ezt az oldatot 80°-os fürdőbe helyezzük, amikor a belső hőmérséklet eléri a45C°-ot, 19,6 g (1,15 mól) 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol 200 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat 80C°-os vízfürdőn tartjuk, majd 10°-ra lehűtjük és a pH-t 6n sósav hozzáadásával 3,9-re állítjuk be. A hideg elegyet 15 percig keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 24 g (70%) 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav nyerhető ilyen körülmények között. 7-Amino-3-(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-tio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása (II általános képletű vegyület: R = l metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-csoport) Az előző pont alatt leírt eljárást használjuk l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-tiolt alkalmazva tiadiazol helyett. 25 g (76%) 7-amino-3-(l-metil-l,2,3j4-tetrazol-5-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav nyerhető ki. Ennek a vegyületnek az előállítása a 3 516 997 sz. Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásban „a 7. előállítás"c. alatt található. Az alábbi példákat jelen találmány illusztrálására - és nem korlátozására — adjuk meg. A hőmérséklet értékek C°-ot jelölnek. 7-amino-cefalosporánsavat 7-ACA-ként jelöljük, metil-isobutüketont MIBK-vel, dimetil-szulfoxidot DMSOval jelöljük. A „Skellysolve B" főleg n-hexánt tartalmazó 60-80 C°-n fonó petroléter frakció. 11
