165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
13 165964 14 Analízis a C9H9N3O2 képlet alapján: Számított: C = 56,53%, H = 4,75%, N = 21,98%, talált: C = 56,37%, H = 4,65%, 5 N = 21,74%. o-Aminometil-fenil-acetsav (B3 képlet) 9,6 g (0,050 mól) o-metilazid-fenü-ecetsav, 2,5 g 10 10% Pd-os aktív szén 150 ml metanol és 50 ml 1 n sósav elegyét ~ 2 kg/cm2 nyomással 35 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, csökkentett nyomás alatt kb. 30nű-re bepároljuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumból 1-2 g 15 szennyezett kiindulási terméket nyerhetünk vissza. A vizes oldat pH-ját 5,0 értékre állítjuk híg ammonium-hidroxiddal, miközben jéghűtést alkalmazunk. A szilárd, fehér terméket szűréssel nyerjük ki, ismételten jeges vízzel, metanollal 20 majd éterrel mossuk, P2 0 5 felett vákuumban szárítjuk. Hozam 5,4 g (65%): olvadáspont 179-181 C° (bomlás): NMR spektrum (CF3C0 2 H): r2,54-nél (s,4H) r5.48 (q, 2H) és 6,00 (s, 2H). 25 (o-Terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenil)-ecetsav (B4 képlet) 14,4 g (0,143 mól) trietilamint adunk 10,3 g » (0,0624 mól) o-aminometil-fenil-ecetsav 100 ml vízben készült jéghideg szuszpenziójához, majd ehhez 11,4 g (0,080 mól) terc-butoxi-karbonil-azidnak 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 35 óráig keverjük, majd csökkentett nyomás alatt a tetrahidrofurán nagy részét eltávolítjuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, 125 ml etilacetátot rétegezünk rá, majd híg sósav segítségével a pH-t 3,5-re állítjuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, 40 betöményítjük és a szilárd maradékot etilacetát -n-hexán: 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor 14,4 g (87%) fehér, tűs kristálytömeget kapunk, amelynek olvadáspontja 114—116 C°. 45 Analízis a C,4 H 19 N0 4 képlet alapján számított: C = 63,39%, H = 7,22%, N = 5,28%, talált: C = 63,44%, H = 7,21%, 50 N = 5,42% 2,4-Dinitro-fenil-(o-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenil)-acetát (B5 képlet) 55 1,0 g (0,0050 mól) N,N'-diciMc-hexil-karbodiimidet 1,33 g (0,0050 mól) o-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenil-ecetsavnak és 0,92 g (0,0050 mól) 2,4-dinitro-fenolnak 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült jégbehűtött oldalához adunk. 6° A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk egy óra hosszat, majd a kicsapódó N,N'-diciklo-hexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletböl eltávolítva az oldószert, és az aktív észtert mint viszkózus sárga olajat nyerjük ki. 6S C. 2,4-Dinitro-fenil-[o-(p-nitro-karbo-benzoxi-aminometil>fenil-tio]-acetát előállítása (C2 képlet) A nevezett vegyület előállítása a C reakcióegyenlet szerint történik. [o-(p'-Nitro-karbo-benzoxi-aminometil)-fenil-tio]-ecetsav (Cl képlet) 4,53 g (0,023 mól) (o-aminometil-fenil-tio)-ecetsav 120 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, míg az oldat pH-ja a 10 értéket el nem éri. A tiszta oldatot 80 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezt követően 5,6 g (0,026 mól) p-nitro-benzil-klór-formiátot szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként, mintegy 15 perc alatt adunk hozzá, 1 n vizes nátriumhidroxidoldat egyidejű adagolásával a pH-t 7-9 között tartjuk. Az adagolás befejezése után az oldatot 100—100 ml etilacetáttaí_kirázzuk. A vizes oldatot lehűtjük és 20 ml 3 n vizes kénsav-oldattal megsavanyítjuk. A kicsapódó olajat etilacetáttal extraháljuk (2x 100 ml). Magnéziumszulfátos szárítás után az etilacetátos oldatot 50 ml-re betöményítjük, lehűtjük, és, így megkapjuk a szilárd, fehér szinű [o^p'-nitro-benzoxi-aminometil)-fenil-tio]-ecetsavat. 2,4-Dinitro-fenil[c-(p'-nitro-karbo-benzoxi-aminometil)-fenil-tio]-acetát (C2 képlet) 1,03 g; (0,0050 mól) N,N'-diciklo-hexil-karbo-diimidet 1,88 g (0,0050 mól) [o-(p'-nitro-karbo-benzoxi-aminometil)-fenil-tio]-ecetsavnak és 0,92 g (0,005 mól) 2,4-dinitro-fenolnak (2,4-DNP) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd az N,N'-diciklo-hexil-karbamidot leszűrjük, a nyers aktív észtert tartalmazó szűrletet csökkentett nyomás alatt beszántjuk. D. (o-terc-Butoxi-karbonil-aminometil-fenil)-ecetsavat és (o-terc-butoxi-karbonü-aminometil-fenil-tio)-ecetsavat terc-butoxi-karbonil-azidból és a megfelelő aminosavból trietilamin alkalmazásával a D reakcióegyenlet szerint állíthatunk elő. A keletkező védett aminosavat azután adott esetben tionilkoloriddal reagáltatjuk trietilamin (oldószerként metilénkloridot alkalmazva) vagy piridin (oldószerként benzolt alkalmazva) jelenlétében, amikor védett amino-savkloridot kapunk, amely trietilamin jelenlétében olyan oldószerben mint metilénklorid a VI általános képletű vegyülettel közvetlenül reagáltatható. Hideg trifluor-ecetsawal a védőcsoport eltávolítható. Másrészt a védett aminosav bármelyik fent említett funkcionálisan egyenértékű acilezőszerré átalakítható. Ilyen acilezőszerek pl. az aktív észterek, mint a 2,4-dinitro-fenil-észter. Metil-(o-klór-metil-fenil-tio)-acetát Dl képlet) V 161,5 g (0,76 mól) nyers metil-(o-hidroxi-metilfenil-tio)-acetát 150 ml benzollal készült oldatát 7
