165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
15 165964 16 cseppenként, keverés közben 250 ml jégbe hűtött tiónükloridhoz adjuk. A hozzáadás befejezése után (30 perc) a keveréket szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy óra hosszat, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, amikor 144,3 g (81%) halványsárga folyadékot kapunk, amelynek forráspontja 117-120 C° (0,1 mm). Metü-(o-ftalimido-metil-fenil-tio)-acetát (D2 képlet) 79,6 g (0,345 mól) metil-(o-klórmetil-fenil-tio> -acetát, 63,8 g (0,345 mól) ftalimidkálium és 500 ml dimetilformamid elegyét keverés közben 4 óra hosszat 50-55 C°-on tartjuk. Ezt követően az elegyet beszárítjuk, és a maradékot etilacetáttal és vízzel kezeljük. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, betöményítjük, majd hűtjük, amikor fehér, szilárd terméket kapunk, ezt szűréssel különítjük el. Hozam: 92,9 g (79%) olvadáspont: 94-96 C°. (o-Ftalimid-metil-feml-tio)-ecetsav (D3 képlet) 40-50 C°-on 500 mól 6 n sósavat adunk részletekben, keverés közben 136,6g (0,40 mól) (o-ftalimidD-metil-fenil-tio)-acetátnak 1200 ml ecetsavval készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át, jéggel hűtjük és a kicsapódó fehér, szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk, majd etilacetát-aceton 10:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, hozam: 104,9 g (80%), olvadáspont: 171-176 C°. Ismételt, etilacetátból történő átkrístályosítás az olvadáspont 177—179C°-ra emeli. Analízis a C17 H 13 N0 4 S képlet alapján: számított: C = 62,38%, H = 4,00%, N = 4,28%, S = 9,80%, talált: C = 62,53%, H = 4,16%, N = 4,21%, S = 10,04%. (o-Aminometil-fenil-tio)-ecetsav-sósavassó (D4 képlet) 54,8 g (0,168 mól) (o-ftalimido-metil-fenil-tio)-ecetsav 1000 ml metanollal készült meleg oldatához 5,4 g (0,168 mól) 97%-os hidrazint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 óráig melegítjük, majd beszárítjuk. A szilárd maradékot 2 n sósavval ismételten extraháljuk, majd a kivonatot beszárítjuk, így 29,8 g (76%) fehér, szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 212-216 C° (bomlás): NMR spektrum: (D2 O), T2,69 (m, 4H), T5,74 (S, 2H) és r6,28 (s, 2H). (o-terc-Butoxi-karbonü-arninometil-fenil-tio)-ecetsav (D5 képlet) 16,2 g (0,069 mól) fenti aminosav-sósavas sónak 170 ml jeges vízzel készült oldatához 22,3 g (0,221 mól) trietüamint, majd ll,9g (0,083 mól) terc-butoxi-karbonilazid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük, majd betöményítjük és éterrel mossuk. A vizes oldatra 150 ml etilace-5 tatot rétegezünk, jéggel hűtjük, és híg sósavval pH-ját 2,5-re állítjuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, amikor 20,0 g (98%) folyékony halmazállapotú maradékot" kapunk, amely lassan, fehér szilárd termékké kris-10 tályosodik, amelynek olvadáspontja 70-75 C°. Analízis a C14 H 19 N0 4 S képlet alapján: számított: C = 56,54%, H = 6,44%, N = 4,71%, S = 10,78%, !5 talált: C = 56,62%, H = 6,32%, N = 4,64%, S= 10,77%, 7-amino-cefalosporánsav tisztítása 20 Pontosan 200 g 7-amino-cefalosporánsavat (7-ACA) 500 ml acetonban szuszpendálunk és 240 g p-toluol-szulfonsavnak 500 ml acetonnal készült oldatát adjuk. 5 percig szobahőmérsékleten keverve az elegyet kovaföldön (Super Cel) szűrjük, az ágyat 25 150 ml acetonnal mossuk. (Az oldhatatlan rész mintegy 30,0 g-ot tesz ki). Ezt követően 80 ml vizet adunk keverés közben a szűrlethez, majd üvegbottal az edény belső falát kaparva, kikristályosodik a p-toluol-szulfonát só. A jéggel hűtött szuszpenziót 30 30 percig keverjük, majd hidegen szűrjük. 2 x 200 ml hideg (0"CT) acetonnal mossuk, majd levegőn szárítjuk, hozam: 250 g só. A 7-ACA p-toluol-szulfonsav sóját 21 metanolba keverjük és az oldhatatlan részeket a „Super Cel"-en leszűrjük. A 35 szűrletet egy 5 literes edénybe visszük, majd 2 liter vizet adunk hozzá. 0 C°-ra történő hűtés és egy óráig tartó keverés közben tömény ammómum-hidroxiddal a pH-t 4-re állítjuk. A terméket szűréssel kinyerjük, majd 2 x 100 ml vízzel (0 C°), és 3 x 1 liter acetonnal 40 szobahőmérsékleten mossuk. Levegőn szárítjuk, a 7-ACA hozam: 145 g. (Hivatkozás: Glaxo, 1 104 938 (1968) Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás. 45 7-Amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiO> -metilcef-3-em-4-karbonsav előállítása 2-merkapto-5-metil-l ,3,4-tiadiazol 50 Irodalmi hivatkozás: 3 516 997 (1970) sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, J. Antibiot. 23, 131-36 (1970). 11,5 g (0,1 mól) 2-amino-5-metil-l,3,4-tiodiazolt 32 g (0,45 mól) nátrium-nitrittel gondosan eldör-55 zsölünk, majd -10C°-on lassú keverés közben 50 mg rézport tartalmazó 160 ml 48%-os hidrogénbromid oldathoz adjuk. A hozzáadás befejezése után az oldatot -5 C°-on egy óra hosszat, majd 20 C°-on további másfél óráig keverjük. A pH-t 9,5-re állítjuk 60 50%-os kálium-hidroxid hozzáadásával, majd az oldatot 60C°-ra melegítjük fel. Ezen a hőmérsékleten további 5Ö%-os kálium-hHroxid oldat adagolásával a pH-t 9,5-re igazítjuk. Az oldatot hűtjük és szűrjük. A csapadékot éterben oldjuk; a 65 szűrletet 2 x 200 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített 8
