165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
165964 11 12 tionil-klorid felesleget eltávolítjuk, majd %a maradékot vákuumban desztilláljuk, amikor 95,5 g (69%) sárga színű terméket kapunk, amelynek forráspontja 127-130 C° (0,1mm). (o-Klórmetil-ferül-tio-ecetsav (A4 képlet) 113,9g (0,493 mól) metil<o-klórmetil-fenil-tio)-acetátot oldunk fel 1 liter ecetsav is 550 ml 10 6 n sósav elegyében, majd 18 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az elegyet eredeti térfogatának mintegy felére töményítjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, hűtjük és szűrjük. A szilárd terméket jéggel hűtött vízzel mossuk, szá- ls ritjuk és etilacetát, n-hexán 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor 84,4 g (80%) fehér, tűs kristálytömeget kapunk, amelynek olvadáspontja 116-118 C° Az NMR-spektrum (CDCI3-ban) Tl.3-nál (C02 H) egy széles szingulettet, r2.3-2.7-nél (fenil-pro- 2 « tonok) egy multiplettet és T5.16-nál (-CH2 C1) és 6,32-nél (-S-CH2 -) szinguletteket mutat 1:4:2:2-es integrált területi arányokkal. (o-Aminometil-fenil-tio)-ecetsav (A5 képlet) 84,8 g (0,392. mól) (o-klórmetil-fenil-tio>ecetsavat keverés közben gyorsan 1 liter jéggel hűtött ammoniumhidroxidhoz adunk. Az elegyet 16 30 óráig szobahőmérsékleten tartjuk, majd beszárítjuk. A szilárd maradékot 200 ml metanollal kezeljük, majd hűtjük és szűrjük. A szilárd terméket ezt követően metanollal mossuk, szárítjuk, amikor 39,1 g szilárd fehér terméket kapunk, 35 amelynek olvadáspontja 182—186 C° (bomlás). A szűrletet ismét betöményítve, beszárítva, és a maradékot metanollal kezelve további 16, g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 182-190 C° (bomlás), összes hozam: 56,0 g 40 (73%). Az infravörös spektrum (Nujol) az aminosav jellegzetes abszorpcióját mutatja 1550 cm" 1 körül. Az NMR-spektrum (trifluor-ecetsavban) T2.2-2.7-nél (fenilprotonok és -NH3 ^ multiplettet, T-nél (-CH2 -NH 3 , J = 5.5 HZ) egy kvar- 45 tettet és T 5.97-nél (-S-CH2 -) egy szingulettet mutat 7:2:2 integrált terület-arányokkal. (o-Tercier-butoxi-karbonil-aminometil-fenil- 50 -tio)-ecetsav (A6 képlet) 1— 19,7 g (0,10 mól) (aminometil-fenil-tio>ecetsav és 24,2 g (0,24 mól) trietilamin 200 ml vízzel készített jégbe hűtött és kevert oldatához 17,2 g 55 (0,12 mól) tercier-butoxi-karbonil-azidnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomás alatt töményítjük, hogy a tetrahidrofurán eltávozzék. A 60 vizes oldatot éterrel kétszer mossuk, 150 ml étert rétegezünk rá, jéggel hűtjük és a pH-t 3 n sósavval 2,5-re állítjuk. Az elegyet szűrjük, az oldhatatlan szilárd fehér terméket etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a mosásnál kapott folyadékot 65 egyesítve ezek rétegeit szétválasztjuk, és a szerves fázist bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után 17,4 g (59%) olajos maradékot kapunk, amely hűtés közben lassan kristályosodik: hideg éterrel történő mosás után olvadáspontja 64-69 C°. Az olajat további tisztítás nélkül a következő lépéshez felhasználhatjuk. 2,4-Dinitro-fenil-(o-tercier-butoxi-karbonil-aminometil-fenil-tio)-acetát (A7 képlet) 12,2g (0,059 mól) N,N'-diciklo-hexil-karbo-diimidet adunk egy adagban 17,4 g (0,059 mól) (o-tercier-butoxi-karbonil-aminometil-fenil-tio)-ecetsav és 10,9 g (0,059 mól) 2,4-dinitro-fenol 120 ml etilacetáttal készült, jéggel hűtött oldatához. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd az N,N'-diciklo-hexil-karbamidot leszűrjük, a szűrletből az oldószert eltávolítjuk, amikoris az aktivált észtert viszkózus sárga olajként nyerjük ki. B. 2,4-Dinitro-fenil-(o-tercier-butoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-acetát. előállítása (B5 képlet) Az előállítás a B reakcióegyenlet szerint történik. Metil-(o-brómmetil-fenil)-acetát (Bl képlet) 82.0 g (0,50 mól) metil-(o-metil-fenil)-acetát 89,0 g (0,50 mól) N-bróm-szukcinimid, 1,0 g benzoil-peroxid és 800 ml széntetraklorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett két óra hosszat melegítjük, miközben egy 750 wattos fényforrással besugározzuk. Szűréssel a szukcinimidet eltávolítjuk, az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk, a maradékot vákuumban deszi tilláljuk, amikor^ 90,1 g (74%) terméket kapunk, amelynek forráspontja 95-105 C° (0,4 mm), NMR spektrum (CC14): r2.85-nél (4H) T5.5-nél (2H), T6,31-nél (2H) és TŐ.38-nál (3H) 'szingulettet kapunk. (o-Metilazid-fenil)-ecetsav (B2 képlet) 90.1 g (0,371 mól) metü-(o-brómmetil-fenü> -acetát 26,0 g (0,40 mól) nátriumazid, és 750 ml 10%-os vizes aceton elegyét szobahőmérsékleten három óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, a maradékot 300 ml éterrel és 100 ml vízzel kezeljük. Az éteres oldat szárítása és betöményítése után metanolban feloldjuk. Ezt az oldatot jégben hűtjük és 150 ml 3 n metanolos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat állni hagyjuk, majd beszárítjuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot savanyítjuk, a terméket szűréssel nyerjük ki, majd szárítjuk és etilacetát- n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 49,5 g (70%) savat kapunk, amelynek olvadáspontja 116-118 C", NMR-spektrum (CDCI3), r2.75-nél (4H), T5.63-nál (2H), TŐ.28-nál (2H) szingulettek: Nujol max.: 2100 és HOOcm^-nél. 6
