165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
9 165964 10 1 123 333 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban különösen értékes védett vegyületként vannak leírva a 0-diketonok, pl. metil-aceto-acetát, amely esetben a védett amino-csoportot tartalmazó acilezőszert előnyösen lehet vegyes anhidriddé, pél- 5 dául klórhangyasav-etilészterrel, átalakítani. Egyébként az amino-csoportot az acilezés során só formájában történő protonálással védhetjük meg. Különösen előnyös acilező szernek bizonyult a savhalogenid-hidrohalogenid, mint például a IV. 10 képletű savklorid-hidroklorid. Természetesen más, funkcionálisan egyenértékű védő-csoportot is lehet alkalmazni. Az acilezés befejeztével az amino-csoportot védő csoportot szokásos módon eltávolítjuk, amikor is megkapjuk az I általános képletű terméket. Például a p-nitro-karbo-benzoxi-csoportot katalitikus hidrogénezéssel, a terc-butoxi-karbonil- 20 -csoportot hangyasavas vagy előnyösen trifluor-ecetsavas kezeléssel, a 2-hidroxi-l-nafto-karbonil-csoportot savas hidrolízissel és a 2,2,2,-triklőr•etoxi-karbonil-csoportot jégecetben, cinkporral kezelve távolítjuk el. 25 Az acilező reakciót közömbös oldószerben végezzük. A jólismert, inert oldószerek közül megemlítjük a tetrahidro-furánt, dimetil-formamidot, dietil-étert, metilénkloridot, diklór-etánt, klorofor- 30 mot, metil-etil-ketont, metüizobutil-ketont, etilacetátot, dimetilacetamidot, nitrometánt és aceto-nitrilt. Az acilezés kedvező hőmérséklet-tartománya 35 -20 és 70 C° között van. Előfordul azonban, hogy a kedvező tartománynál magasabb, vagy alacsonyabb hőmérsékletet kell alkalmazni. Magasabb hőmérsékleten a bomlás, és/vagy az előtérbe kerülő mellékreakciók miatt alacsonyabb a hozam, 40 ezzel szemben -20C°-nál lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten a csökkent reakciósebesség miatt alacsonyabb a hozam, vagy túlságosan hosszú a reakcióidő. Általában az acilezést 0 és 30° között, előnyösen szobahőmérsékleten szokták vé- 45 gezni. A reakcióban résztvevő komponensek aránya nem döntő, számos reakció bármilyen mólarányban végbemegy. A maximális hozam biztosi- 50 tására az acilezőszert általában legalább azonos moláris arányban alkalmazzák, némelykor kedvező hatást fejt ki az acilezőszernek feleslegben való alkalmazása. 55 Az embernél bekövetkezett bakteriális fertőzés kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket parenterálisan, az antibiotikus adagolás általános szabályai szerint 5-200 mg/kg/nap mennyiségben, előnyösen ezt a mennyiséget például napi 3—4 60 alkalomra megosztva adjuk. Az egyes egységek 125, 250 vagy 500mg hatóanyagot, megfelelő fiziológiásán elfogadható vívőanyagot és adalékanyagot tartalmaznak. Az egységek folyékony -oldat vagy szuszpenzió-formában készülnek. 65 Kiindulási anyagok előállítása A. 2,4-dinitro-fenil-(o-terc-butoxi-karbonil-aminometilfenil-tio)-acetát előállítása (A7 képlet) Az előállítás az A reakcióegyenlet szerint történik. o-Merkapto-benzil-alkohol (Al képlet) 154,0g (1 mól) tioszalicilsav 1 liter vízmentes éter és 250 ml tetrahidofurán elegyében készült oldatát két órás keverés közben cseppenként 42,0 g (1,1 mól) lítiumalumínium-hidrid 1 liter vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 óra hosszat melegítjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. Miután a lítium-alumínium-hidrid feleslegét etilacetáttal elbontottuk, az elegyet 1500 ml jéggel hűtött 3 n sósav-oldathoz adjuk, majd 30 percig keverjük. A rétegeket Szétválasztjuk, majd a vizes fázist 200-200 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, betöményítjük és desztilláljuk, amikor 105,0 g (75%) terméket kapunk, amelynek forráspontja 94-96 C° (0,2 mm), olvadáspontja 30-32 CT: irodalmi érték: forráspont: 85 C° (10"3 mm), olvadáspont: 30-31 C° {Grice R., Owen L.N.: J. Chem. Soc. 1947 (1963)]. A desztilációs maradék 28,0 g kiindulási tioszalicilátot tartalmaz. Metil-(o-hidroximetil-fenil-tio)-acetát (A2 képlet) 91,7 g (0,655 mól) o-merkapto-benzil-alkoholt 15,1 g (0,655 g-atom) nátriumból és 500 ml metanolból készült nátrium-metoxid-oldathoz adjuk, majd ezt 71,1 g (0,655 mól) metil-klór-acetát 100 ml metanollal készült oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízjel mossuk, szárítjuk, betöményítjük, amikor 128,0 g (92%) nyers-terméket kapunk, amit a következő lépéshez közvetlenül felhasználhatunk. Kis mennyiségben végrehajtott reakciónál a terméket ledesztillálva 84%-os hozammal színtelen folyadékot kapunk, amelynek fonáspontja 136—138 C6 (0,2 mm). A termék infravörös spektrumában 3600-3200 cnf'-nél a hidroxil-csoport jellegzetes abszorpciója, és 1725cm'1 -nél a karbonil sávja látható. Metil-(o-klórmetil-fenil-tio)-acetát (A3 képlet) 128,0 g (0,604 mól) nyers metil-(o-hidroximetilfenil-tio)-acetátot 0 C°-on 250 ml tionil-kloriddal kezelünk. Az elegyet fél óráig 0Cf-on, majd további 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A 5
