165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására

7 165964 8 A találmány tárgya eljárás I általános képletű, a 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(o-aminometilfenil)-metil]- és 7-[(o-aminometilfeniltio) -metil]-cefalosporin-származékok — ahol n jelentése 0 vagy 1, R jelentése a, b vagy c csoport — és e vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak acilezéssel történő előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ennek sóját vagy könnyen hidrolizálható észterét — ahol R jelentése a fenti — előnyösen szililészterét vagy a —COOH2R' általános képletű észtercsoportot, tartalmazó észterét ahol R' jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport, N-ftálimido-, benzoil-, naftoil-, furoil-, tenoil-, nitrobenzoil-, halobenzoil-, metilbenzoil-, metánszulfonilbenzoil-, vagy furilbenzoil-csoport, egy III általános képletű savval, vagy ezzel funkcionálisan egyenértékű, a primer amin acilezésére alkalmas acilező szerrel — ahol B jelentése valamely ismert védőcsoport, előnyösen karbobenzoxi-, p-nitrokarbobenzoxi, terc-butoxikarbonil-2-hidroxi-1 -naftilkarbonil-, j3-oxoalkilidén-, furfuriloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, 2,2,2--triklóretoxikarborul-csoportvagy valamely diketén^ például aceto-acetát, n jelentése a fenti - adott esetben egy oldószer jelenlétében reagáltatunk, és a B védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyület nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóját képezzük. Az I általános képletű vegyületek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóiként egyaránt számításba jöhetnek a 4-helyzetű karboxil-csoport sói, valamint aminsók, azaz a 7-helyzetű oldallánc szabad amino-csoportjából sav hozzáadására keletkezett savaddíciós sók. A karbonsavak tipikusan nem toxikus sói közé tartoznak olyan fémsók, mint a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-sók, ammónium- és szubsztituált ammónium-sók, mint például olyan nem toxikus aminők, mint a trialkÜ-aminok-ideértve a trietilamint, prokaint, dibenzilamint, N-benzü-0-fenetÜamint, 1-efenamint, N,N'-dibenzil-etilén-diamint, dehidro-abietil-amint, N.N'-bis-dehidro-abietil-etilén-diamint, N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidint, mint például N-etil-piperidint és más, benzil-penicillin előállításához használt aminokat. A tipikusan nem toxikus amin-sókhoz tartoznak az ásványi savakkal képzett addíciós sók, mint hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, szulfamát, foszfát, valamint a szerves savakkal képzett addíciós sók, mint maleát, acetát, citrát, oxalát, szukcinát, benzoát, tartarát, fumarát,. malát, mandelát, aszkorbát, stb. A II általános vegyület könnyein hidrolizálható észtereihez tartoznak a 3 284 451 sz. Amerikai Egyésült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, továbbá a 3 249 622 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett bármelyik szilil-észter, mely a fenti szabadalmi leírásban a 6-amino-penicillánsawal kapcsolatban kerül ismertetésre, valamint a 1 073 530 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek bármelyike. A III képletű acilező savat szabad sav formájában, vagy valamely funkcionálisan egyenértékű formában használjuk a 7-helyzetű primer aminocsoport acilezésére. Ilyen funkcionálisan egyeri-S értékű savszármazékok a szakemberek által jól ismert savhaloidok, savazidok, savanhidridek, vegyes savanhidridek, (különösen az erősebb savakból mint a karbonsavaknak, vagy alkil- és arilszulfonsavaknak és difenilecetsavnak rövidszénláncú 10 alifás monoésztereiből képzett vegyes anhidridek), aktív észterek vagy tioészterek (pl. amelyeket p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, tiofenollal vagy tioecetsawal képeztek). Maga a szabad sav kapcsolódhat a II általános képletű vegyülethez, elő-15 zőleg a nevezett szabad savat N,N'-dimetil-klórformiminium-kloriddal reagáltatva (1008170 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás és Novak, Weichet: Experientia XXI, 6. 360, (1965) vagy enzimeket vagy N.N'-karbonil-diimidazolint vagy 20 N,N'-karbonil-ditriazolt (63/2684 sz. Dél-Afrika-i szabadalmi leírás) vagy karbodiimid reagenst (különösen N,N'-diciklo-hexil-karbo-diimidet, N,N'-diisopropil-karbo-diimidet vagy N-ciklohexol-N'-(2--morfolin-etil)-karbo-diimidet használva: Sheehan, 25 Hess: J.Am.Chem.Soc. 77, 1067 (1955), vagy egy alkinilamin reagenst: Buijle R. Viehe H.G. Angew. Chem. Internat. Ed. 3, 582 (1964), vagy egy keténimin reagenst: Stevens GL, Mond M.F.: J. Am. Chem. Soc. 80, (4065) vagy egy izoxazó-30

lium só reagenst: Woodward R.B., Olofson R.A., Mayer H: J. Am. Chem. 83, 1010 (1961) használva. A savkloriddal egyenértékű a megfelelő azolid, azaz a megfelelő savból képzett amid, ahol az amid nitrogénje egy aromás jellegű 35 5-tagú, legalább 2 nitrogén atomot tartalmazó gyűrű egyik tagja - azaz imidazol, pirazol, a triazolok, benzimidazol, benztriazol — és ezek szubsztituált származékai. Az azolid előállítására irányuló általános eljárás példájaként N,'-karbonil-40 -diimidazolt szobahőmérsékleten reagáltatunk ekvimolekuláris arányban egy karbonsavval tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetilformamidban vagy más hasonlóan közömbös oldószerben, amikor a karbonsav imidazolidja gyakorlatilag kvan-45 titatív hozammal keletkezik, miközben széndioxid és egy mól imidazol szabadul fel. Dikarbonsavak diimidazolidokat eredményeznek. A melléktermékként keletkező imidazol kiválik és így elkülöníthető, bár ez nem lényeges. A cefalos-50 pórin előállítására irányuló reakciók és az izolálási folyamatok a szakemberek által jól ismert eljárások. A maximális hozam biztosításához szükséges, 55 hogy a III képletű acilező sav (vagy a vele funkcionálisan egyenértékű vegyület) szabad aminocsoportját egy, a peptid-szintézisnél, vagy a 2-fenil-glicinből kiinduló számos a-amino-benzil-penicülin bármelyikénél alkalmazott védő-csoport-60 tal szokásos módon megvédjük. Védő-csoportként az amino-csoport védelmére alkalmazható a karbobenzoxi-, p-nitro-karbobenzoxi-, ter-butoxi-karbonil-, 2-hidroxi-l-nafto-karbonil-, /J-oxo-alkilidén-, furfuril-oxikarbonil-, adamantil-oxikarbonil- és 65 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport. Az 4