165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
5 165964 6 fenti vegyületek még kiterjedtebb csoportját — beleértve azokat ahol R jelentése fenil-tio-csoport, és ahol R jelentése benzil-csoport, [azaz 7-(|3-fenil-propion-amido)-cefalosporánsav] alkoxi-benzil-, alkanoil-oxibenzil-, amino-benzü-, stb. csoport - ta- 5 láljuk, legalábbis mint kiindulási termékef az 1012 943 és az 1153 421 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban lásd továbbá az 1 001 478 sz. Nagy-Britannia-i és a 3 280 118 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírást. További 10 7-fenil-acetamido-cefalosporánsavakat, amelyek a benzolgyűrűn szubsztituenseket, beleértve a hidroxil- és az amino-csoportokat is tartalmaznak, mint kiindulási terméket az 1082 943 és az 1082 962 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírá- 15 sokban találunk. A 3 341 531 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás ismerteti a 7-(o,m- és p-karboximido-metil-fenil-acetamido)-cefalosporánsavakat 20 és betain-sóikat. Számos 7-(halo-, dihalo-, nitro- és halogénnitrofenil-acetamido)-ce falo sp o rán sa v némely nukleofillel való reakció kiindulási termékeként szerepel a 3 431 259 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban. További, a 2S benzol-gyűrűn különböző szubsztituenseket tartalmazó 7-(fenil-acetamido)-cefalosporánsavat ad közre a 2712/67-es, a 26105/69-es Japán, az 1 178 471 Nagy-Britannia-i, a 67/00906 Holland, a 25 785/69 japán szabadalmi leírás. 30 A cefalosporin 3-acetoxi csoportjának különböző heterociklusos tiolokkal való helyettesítését láthatjuk a 35 a) 70/2290 Dél-Afrika-i szabadalmi leírásban a 70/05519 Holland nyilvánosságra hozatali iratot is, ahol az oldallánc pl. 7-a-amino-fenil-acetamidocsoport, és tipikus heterociklus tiolként 2-metfl-l,3,4-tiadiazolil-5-tíolt és l-metfl-l,2,3,4-tetrazolü-5- 40 -tiolt alkalmaznak: b) a 3 516 997 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban, ahol a 7-helyzetű oldallánc R3 -(alk) m -CO-NH- és 45 R3 -S-(alk) m -CO-NH-,aholR 3 aromás heterodklikus vegyületet jelent, továbbá a 3-helyzetben számos heterociklikus tiol található, mint pl. l-metil-tetrazolil-5-tiol és 2-metÜ-l,3,4-tiadiazpl-5-•tiol:. 50 c) a 3 563 983 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok> béli szabadalmi leírásban. A 3 492 297 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli 55 szabadalmi leírás a 7-(p-guanidin-fenilacetamid>cefalosporánsav és betainjait ismerteti. A cefaloridinben a cefalotin 3-acetoxi-csoportját piridinium csoporttal helyettesítették, ahogy ezt a 60 3 449 338 és a 3 498sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban láthatjuk. Különböző 7-[«-amino-aril-acetamido]-cefalosporánsav és a megfelelő dezacetoxi vegyületek előállítása, ahol aril-, szubsztituált vagy szubszti- 65 tuálatlan fenil- illetve 2- vagy 3-tienil-, az alábbi szabadalmi leírásokban és közleményekben van leírva: 985 747, 1 017 624, 1 054 806 és 1 123 333 sz. Nagy-Britania-i szabadalmi leírások, 696 026 sz. belga 3 311621, 3 352 858, 3 489 750, 3 489 751, 3 489 752 és 3 518 260 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás, 16 871/66 Japán szabadalmi leírás: Spencer és tsai.: J. Med. Chem. 9(5), 746-750 (1966): Kurita és tsai: J. Antibiotics (Tokyo) (A) 19, 243-249 (1966) és a 3 485 819 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás. A 68/11676 és a 68/12382 HoUand nyüvánosságra hozatali iratok, a 3 489 750, 3 489 751 és 3 489 752 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírások gyűrűben szubsztituált cefaloglicineket írnak le. Különböző 7-[a-amino-aril-acetamid]-cefalosporán-savszármazékokról, ahol az amino-csoport egyik hidrogénje egy másik félaminhez kapcsolódó karbonil-csoporttal van helyettesítve, olvashatunk. Legkorábbi a cefaloglidn és a cefalexin volt, amelyekben egy közös peptid csoportot, mint karbobenziloxit alkalmaztak, amint azt a 3 364 212 sz. . Amerikai Egyesült ÁUamok-beli 675 298 sz Belga, 67/1260 Dél-afrika-i és 696 026 sz. Belga szabadalmi leírásban láthatjuk. Hasonló vegyületekét ölel fel a 3 303193, 3 311621 és a 3 518 260 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás. Különböző cefalosporinokat, némelykor cefalosporin C-t, de sosem cefaloglicint, nukleofÜ aromás merkaptánokkal reagáltatnak, amikor is az V képletű vegyületek keletkeznek. A 3 278 531 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban Ar jelentése fenÜ- vagy szubsztituált fenüvagy aromás heterociklikus csoport. Olyan nukleofÜ reagensek, mint pl. a 2-merkapto-pirimidin, vannak leírva a 3 261 832 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli, az 1101 422 sz. Nagy-Britannia-i, a 3 479 350 és 3 502 665 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. Az 1 109 525 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban hasonló vegyülettel találkozunk. További nukleofÜ reagenseket ír le a 714 518 sz belga 68/06129 sz. HoUand, a 2695/68 sz. Dél-Afrika-i, a 818 501 sz. Kanada-i (Farmdoc 38 845), az 1187 323sz. Nagy-Britannia-i (Farmdoc 31936), a 67/14888 HoUand és különösen a 3 516 997 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli, 68/0179 sz. HoUand szabadalmi leírás, amely a cefazolin nevű, a 7-aminocsoporton egy tetrazolil-acetü-oldalláncot, valamint a 3-as helyzetben egy 5-metü-tiodiazolfl-tiometfl-csoportot tartalmazó vegyületet írja le: Antimicr. Agents Chemoth. - 1969, 236-243 o. és J. Antibiotics (Japán) 23/3), 131-418 (1970). További irodalmi utalásokat találunk az alábbiakban: J.Med. Chem. 8, 184-181 (1965), J. Chem. Soc. (London) 1595-1605 (1965), 5015-5031 (1965) és 1959-1963 (1967). 3
