165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
23 1. példa (A reakcióegyenlet) 7-(o-Aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-(l-metil-5-tetrazolil-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav * 5 2,06 g (0,010 mól) N,N'-dicüdo-hexil-karbodiimidet adunk 3,0 g (0,010 mól) o-tercier-butoxi-karbonil-aminometil-fenil-tio-ecetsavnak (A6 képlet) és 1,84 g (0,01 mól) 2,4-dinitrofenol 25 ml etilacetáttál készült, jégbehűtött elegyéhez. A reakció l0 elegyet 0°-on tartjuk 30 percig, majd 25C°-n további 30 percig. A kicsapott N,N'-diciklo-hexiI-karbamidot szűréssel távolítjuk el. Az oldószert a szűrletből eltávolítjuk, amikor sárga olajként nyerjük ki a nyers aktivált észtert (A7 képletű vegyület) 15 3,39 g (0,010 mól) 7-arrino-3-[(l-metil-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav és 2,0 g (0,020 mól) trietilámin 25 ml, metilénkjpriddal készült oldatát egy adagban a 0°-ra hűtött aktív észterhez adjuk. A reakciókeveréke.t 2 óra hosszat szoba 20 hőmérsékleten) keverjük. Az esetleg keletkező kis mennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet éterrel hígítjuk. Az olajosan kivált anyagot kétszer feloldjuk, metilénkloridban (25 ml), majd éterrel kicsapjuk (200 ml), amikor kristályosodás 25 indul meg. A cefalosporin trietilammonium-sóját (VI képlet) 30 ml metanolban oldjuk fel, majd 5 ml 2,3 mól kálium-2-etil-hexanoát n-butanollal készült oldatával kezeljük, végül 200 ml étert adunk az elegyhez. A cefalosporánsav kálium-sóját szűréssel 30 különítjük el, hozam: 5,4 g. Ennek 100 ml vízzel készült oldatára 100 ml etilacetátot rétegezünk, jégbe hűtjük, és keverés közben híg sósavval 2,5-re állítjuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, így a szabad cefalosporánsavat 35 (4,7 g) hab formájában kapjuk meg. 30 ml trifluorecetsawal kezeljük 0°-on, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd éterrel hígítjuk. A kicsapódó 3,6 g szilárd terméket (Va képlet) összegyűjtjük, éterrel mossuk és 30 ml víz és 30 ml 40 aceton elegyében feloldjuk. 3n ammónium-hidroxiddal az oldatot 5 pH-ra állítjuk és csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd mossuk jeges vízzel, acetonnal és éterrel. Végül vákuumban foszforpent- 45 oxid felett szárítjuk, amikor az 1,8 g (36%) 7-(o-aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-[(l-metil-5-tetrazolil-tio)-metil]- -cef-3-em-4-karbonsavat mint halvány sárga színű szilárd terméket nyerjük ki (la képlet). Nujol max.: 1775 cm' 1 (/Maktam-karbonil- 50 -csoport) és 1660 cm 1 (karbonilamid-csoport). Az NMR spektrum igazolta a feltételezett szerkezetet. A spektrumadatok és a vékonyréteg-kromatogram alapján az anyag tisztasága 80%-osra becsülhető. (Op.: 165 C°. (bomlás közben.) 55 2. példa 7-(o-Aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-[(5- 60 -metil-1,3,4,5-tiadíazolil-tio)-metil]-cef-3--em-4-karbonsav Ez a cefalosporánsav-származék 21%-os hozammal az 1. példa szerint állítható elő, ha 7-amino-[(5-me- 65 24 til-l,3,4-tiadiazolil-tio)-nietil]-cef-3-em-4-karbonsavat használunk fel. Nujol max.: 3300 (NH), 1760 (pMaktám-karbonil) és 1650 cm"1 (karbonilamid). Trifluor-ecetsavban készült NMR spektrum hét-proton multiplettet mutat r2,0 -30-nál (fenil és NH3 protonok), egy-proton multiplettet r4,15—4,5-nél (C7 -H), egy proton-dublettet (J-4,5 Hz) T4,85-nél (C6 -H), négy-protom-multiplettet r5,15-5,6-nál (aminometilén és 3—CH2 —S—protonok egymást átfedő szignáljai, (két-proton szingulettek r6,00 (S-CH2 CO)-nél és 6,24-nél (=C2 H 2 ), három-proton szingulett 6,88-nál (CH3 ). A spektrum és a vékonyréteg-kromatogram adatai alapján a termék tisztasága 0%-ra becsülhető. Op.: 190 C° (bomlás közben). 3. példa 7-(o-Aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-fS-(1,2,3-triazol-5-il>tiometil]-eef-3-em-4--karbonsav Ezt a cefalosporánsav-száramzékot az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, azonos moláris arányban 7-amino-3-[S-(l ,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat használva fel. Olvadáspont 255-257 C° (bomlás): Nujol max: 1775 cm" 1 ÖMaktárn-karbonil-csoport), 1670 cm"1 (karbonilamid-csoport) és 1590 cm"1, 1395 cm" 1 (karboxilátcsoport). Hözam: 0,83 g, tisztaság mintegy 90%. 4. példa 0,361 g 7-(o-aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-[(l-metü-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav ikerion formájából 3 ml metanollal szuszpenziót készítünk, lehűtjük, néhány csepp tömény sósavval kezeljük, míg tiszta oldatot kapunk. 7-(o-aminometil-feml-tio-acetamido)-3-[(l-metil-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav sósavas savaddíciós sója mint halvány barna színű szilárd anyag válik ki éter hozzáadására, szűréssel elkülönítjük, majd foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. A 7-(o-aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazolü-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav • és 7 -(o-aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-[s"-(l ,2,3-triazol-5-il-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav a fentiekhez hasonlóan állítható elő. 5. példa 0,361 g 7-(o-aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-- [(1 -metü-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav ikerion formájából készült szuszpenzióhoz keverés közben 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk (szobahőmérsékleten), amíg tiszta, 10,8 pH-jú oldatot kapunk. Ezt az oldatot azonnal liofilizáljuk (hűtéssel beszárítjuk), amikor szennyezett, szilárd 7-(o-aminometil-fenil-tio-acetamido)-3-[(l;metil-5-tetrazolil-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 12
