165958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutársavamidek előállítására
13 i65958 14 lent, előállíthatjuk például oly módon, hogy a vegyületeket éterben magnéziummal kezeljük és a kapott fémorganikus vegyületeket legfeljebb 6-szénatomos aldehiddel hozzuk reakcióba, majd dehidratáljuk és hidrogénezzük. Az olyan I általános képletű szubsztituált glutárimideket, amelyeket például a fenti eljárásokkal állítottunk elő, ezután tetraciklinek szintézisére használhatjuk fel ismert módokon, mimellett előnyösen mindenekelőtt a VII általános képletű aldehideket (T = -CHO) alkalmazzuk közbenső termékként [lásd J. Am. Chem. Soc, 87, 933 (1965)]. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 28,2 g 3-(2,5-dimetoxi-benzil)-glutársavat (op.: 102-103 C°, a vegyület hidrokinondimetiléterből állítható elő például borostyánkősavanhidriddel alumíniumklorid jelenlétében, a kapott 4-(2,5-dimetoxi-fenil>4-oxo-vajsav (op.: 103-105 C°) glioxilsawal kondenzálva és az így kapott 3-(2,5-dimetil-benzoil)-glutakonsavat (op.: 163-166 C°) redukálva hűtés közben feloldunk 60 ml koncentrált vizes ammónia-oldatban, a közbenső termékként képződött diammóniumsó oldatát melegítjük és a reakcióelegy összes illó alkotórészét ledesztilláljuk. 60 perc múlva a hőmérséklet 160C°-ra emelkedik, a reakcióelegyet további 30 percen keresztül 160-170 C°-on tartjuk, lehűlés után elporítjuk, vízzel többször mossuk és szárítjuk. így 3-(2,5-dimetoxi-benzil)-glutárimidet kapunk, op. 111-113 C° (metanolból). Kitermelés: 72%. 2. példa 56,4 g 3-(2,5-dimetoxi-benzil)-glutársavmonoamidot (op.: 118-119 C°), a vegyületet 3-(2,5-dimetoxi-benzil)-glutársavból állítjuk elő számított mennyiségű SOCl2 -vel reagáltatva, a kapott savmonokloridot vizes ammónia-oldattal reagáltatva és a kapott ammóniumsóból a fenti kiindulási anyagot felszabadítva 90 percen keresztül ammónia atmoszférában 150-160 C°-on melegítünk, a reakcióterméket lehűlés után elporítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, így 3-(2,5-dimetoxi-benzil)-glutárimidet kapunk, op.: 111-113 C° (metanolból). Kitermelés 60-68%. 3. példa 133 g 2,6-diklórpiridin 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 25-30 C°-on hozzáadjuk a 2,5-dimetoxibenzil-magnéziumklorid 187 g 2,5-dimetoxibenzilkloridból) és 24,3 g magnéziumforgácsból 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, egy órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 200 g ammóniumklorid 10 liter vízzel készített jéghideg oldatába öntjük, kloroformmal extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 1000 ml éterben oldjuk, jeges vízzel hűtjük, a kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 3-(2,5-Dimetoxibenzil>glutárimidet kapunk, op.: 5 111-113 C° (metanolból). Kitermelés: kb. 60%. Hasonlóképpen járunk el és 2,6-diklórpiridint reagáltatunk az alábbi vegyületekkel: 3-metoxi-benzil-magnézium-klorid, 10 3,5-dimetoxi-benzil-magnézium-klorid, 2-klór-5-metoxi-benzil-magnézium-klorid, 2-bróm-5-metoxi-benzil-magnézium-klorid, 5-metoxi-2-metil-benzil-magnézium-klorid, 3-metoxi-4-metil-benzil-magnézium-klorid, 15 4-bróm-2,5-dimetoxi-benzü-magnézium-klorid, 2-klór-5-metoxi-4-metil-benzil-magnéziumklorid, a-naftilmetil-magnézium-klorid, 20 így az alábbi vegyületeket kapjuk (a kitermelési adatokat zárójelben adjuk meg): 3-(3-metoxibenzil)-glutárimid, op.: 144-146 C° (66%), 25 3-(3,5-dimetoxi-benzil)-glutárimid, op.: 130-131 C° (30-35%), 3-(2-klór-5-metoxi-benzil)-glutárimid, op.: 140-142 C° (41%), 3-(2-bróm-5-metoxi-benzil)-glutárimid, 30 op.: 129-131 C° (kb. 45%), 3-(5-metoxi-2-metil-benzil)-glutárimid, op.: 126-128 C° (45-50%), 3-(3-metoxi-4-metil-benzil)-glutárimid, op.: 170-171 C° (kb. 30%), 35 3-(4-bróm-2,5-dimetoxi-benzil)-glutárimid, op.: 163-164 C° (39%), 3-(2-klór-5-metoxi-4-metü-benzil)-glutárimid op.: 137-139 C°, (35%), 3-(a-naftilmetil)-glut árimid, 40 op.: 207-208 C° (kb. 40%), 2,6-diklór-4-metilpiridinnel reagáltatva az alábbi vegyületek keletkeznek: 45 3-(3-metoxi-benzil>3-metil-glutárimid, op.: 110C° (20%), 3-(3,5-dimetoxi-benzil)-3-metil-glutárimid, op.: 124 C° (kb. 10%), 3-(2-klór-5-metoxi-benzil>3-metil-glutárimid, 50 op.: 126-127 C° (60-65%), 3-(2-bróm-5-metoxi-benzü)-3-metU-glutárimid op.: 137-138 C° (65%), 3-(5-metoxi-2-metil-benzil)-3-metil-glutárimid, op.: 126-127 C° (kb. 5%), 55 3-(3-metoxi-4-metil-benzil)-3-metil-glutárimid, op.: 142-143 C° (5-10%). Tetrahidrofurán helyett dietilétert, di-n-butilétert vagy dioxánt is használhatunk oldószerként. 60 4. példa a) 14,1 g 2-etoxi-6-klór-piridinhez, amelyet 65 100 ml száraz tetrahidrofuránban oldottunk fel, 7
