165958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutársavamidek előállítására
3 165958 4 X3 és X4 azonos vagy különböző jelentésű és halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy -OR8 képletű csoportot jelent és R1 és R 8 a fenti jelentésű, vagy valamely V általános képletű vegyületet — ahol R1 —R 7 a fenti jelentésű -valamely szervetlen, alifás vagy aromás hidrogénperoxiddal, a levegő oxigénjével CO(N03 ) 2 jelenlétében vagy K2 S 2 0 8 -tal hozunk reakcióba, vagy valamely VI általános képletű vegyületet - ahol R1 - R 7 a fenti jelentésű — melegítünk, vagy valamely olyan I általános képletű vegyületet, amely a hidrogénatomok helyén redukálható és/vagy hidrogénatomra cserélhető gyököket, így halogénatomokat, előnyösen klór- bróm- vagy jódatomot, karboniloxigénatomot vagy benzil-csoportokat és/vagy C—C kettős vagy hármas kötéseket tartalmaz redukálószerekkel, előnyösen kémiailag vagy katalitikusan aktivált hidrogénnel hozunk reakcióba és a kapott I általános képletű vegyületben az R1 -R7 gyökök egyikét adott esetben valamely más R1 - R 7 gyökké alakítjuk. Az irodalomból ismert olyan tetraciklin-szintézisek, amelyek a tetraciklin gazdaságos előállítását ígérik, a kulcslépés a VII általános képletű tetralonacetaldehiden át vezet, ahol a képletben R1 — R 7 a fenti jelentésű és T -CHO, -COOH vagy -CONH2 csoportot képviseel. Számos eljárás ismert az irodalomból ezeknek az aldehideknek az előállítására. így például a Vila általános képletű aldehidet (ahol T -CHO csoportot jelent, R1. R 2 , R 3 , R 4 , R 6 hidrogénatomot képvisel és R5 és R 7 metoxicsoportot jelent) 9,8% összkitermeléssel állítják elő 3,5-dimetoxi-benzilbromidból 9-lépéses szintézissel (D. R. White: Dissertation, 1966). A Vllb általános képletű aldehidet (T —CHO képletű csoportot jelent, R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 6 hidrogénatomot jelent, R4 jelentése klóratom, R 7 metoxicsoportot képvisel) szintén 9-lépéses szintézissel állítják elő [J. Amer. Chem. Soc. 87, 933 (1965)]. Szubsztituálatlan benzilmagnéziumbromid és 2,6-diklórpiridin reakcióját a C. A. 72, 132 465 b irodalmi helyen írták le. Azt találtuk, hogy a VII általános képletű aldehideket (T —CHO képletű csoportot jelent) és' ezáltal a tetraciklineket különösen előnyösen állíthatjuk elő az I általános képletű glutársavimidek alkalmazásával, minthogy az I általános képletű glutársavimidek például ciklizálószerekkel kezelve, előnyösen Friedel-Crafts-katalizátor jelenlétében a VII általános képletű amidokká (T -CONH2 képletű csoportot jelent) alakíthatók, amelyek ezután ismert módon a VII általános képletű aldehidekké alakíthatók át (T -CHO képletű csoportot képvisel). Ezen túlmenően az I általános képletű imide-5 ket alkalmas körülmények között, például kénsav, mint ciklizáló szer alkalmazásával a VII általános képletű savakká (T -COOH képletű csoportot jelent) ciklizálhatjuk és ezeket azután ismert módon alakíthatjuk át a VII általános képletű alio dehidekké (T -CHO képletű csoportot jelent). Az R1 , R 2 és R 3 gyök a hidrogénatomon kívül legfeljebb 6-szénatomos egyenes szénláncú alkilgyököt jelent, például metil-, etil-, n-propil-, 15 n-butil-, n-pentil- vagy n-hexilgyököt, jelenthet azonban például izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil-, vagy izohexil-gyököt is. Az R4 , R és/vagy R 6 gyök aminocsoportot vagy adott esetben két metilcsoporttal helyette-20 sített aminocsoportot jelent. Az R4 -R 5 gyök jelenthet ezenkívül egyenes vagy elágazott szénláncú alkilgyököt, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil csoportot. 25 R7 metoxicsoportot jelent. X1 és X2 azonos vagy különböző jelentésű és hidroxilcsoportot, vagy aminocsoportot képvisel. R8 legfeljebb 6-szénatomos alkilgyököt jelent, előnyösen metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, n-pentil-30 vagy n-hexilcsoportot, jelenthet azonban például izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil-, pent-2-il-, pent-3-il-, terc-pentil-, neopentil-, hex-2-il-, hex-3-il- vagy izohexilcsoportot is. 35 Y valamely fématom egy egyenértékét jelenti, előnyösen alkálifématomot, így lítium-, nátriumvagy káliumatomot. Jelentheti azonban például valamely alkáliföldfématom egy egyenértékét is. Y különösen MgZ általános képletű magnéziumhalo-40 genid-csoportot képvisel, ahol Z klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. X3 és X4 előnyösen azonos jelentésűek, jelentésük azonban el is térhet egymástól és halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot 45 vagy -OR 8 általános képletű csoportot képviselnek. A II általános képletű vegyületek esetén tehát szubsztituált 3-benzil-glutársavakról, valamint azok funkcionális sav-származékairól van szó. Előnyösek 50 az aromás gyűrűben alkoxicsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált 3-benzil-glutársavak, illetve 3-benzil-3-metil-glutársavak és azok funkcionális sav-származékai. A III általános képletű vegyületek esetén elő-55 nyösen a benzolgyűrűben alkoxicsoportokkal, illetve halogénatomokkal szubsztituált szerves fémbenzil-vegyületekről van szó. Előnyösek a megfelelő benzillítium-vegyületek, illetve a megfelelő benzilmagnéziumkloridok vagy -bromidok. 60 A IV általános képletű vegyületek esetén olyan piridin-származékokról van szó, amelyek 2- vagy 6-helyzetben halogénatomokat, előnyösen klórvagy brómatomokat vagy alkoxicsoportokat tartalmaznak. Előnyösek az alábbi vegyületek: 2,6-di-65 klórpiridin- 2,6-dibrómpiridin, 2,6-dietoxipiridin, 2
