165954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilamin-származékok előállítására

3 165954 4 Az I általános képletű benzilamin-származékok és ezek savaddíciós sói kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen az N-metil-N-(amino-3,5-dibrómbenzil) -ciklohexilamin-hidroklorid hatásos köptetőszer. A fenti vegyületet oly módon állítják elő, hogy egy szubsztituált benzilhalogenidet szubsztituált ciklohexilaminnal kondenzálnak vagy egy szubsztituált benzoilhalogenidet egy szubsztituált ciklohexilaminnal kondenzálnak és a kapott szubsztituált benzamid vegyületet redukálják, vagy egy N-alkil-N-(2-amino-benzü)-ciklohexilamint halogéneznek. Ezek az eljárások az ipari előállítás számára nem kedvezőek, a szubsztituált benzilhalogenidek gyulladáskeltő hatása miatt. Az eljárás hátrányai közé tartozik továbbá az is, hogy a közbenső termékeket nehéz elkülöníteni, a katalitikus redukció gazdaságtalan, továbbá a hozam alacsony. A találmány feladata, hogy a fenti, említett hátrányokat kiküszöbölje, és az I általános képletű benzilamid-származékokat kedvező hozammal, iparilag alkalmazható eljárással állítsa elő. A találmány szerinti eljárásnál valamely II általános képletű benzilalkohol-származékot egy III általános képletű ciklohexilamin-származékkal kondenzálunk. A kapott vegyületet adott esetben dezacetilezzük, és kívánt esetben savaddíciós sóját állítjuk elő. Általában az alkoholok és aminvegyületek kondenzációját katalizátor vagy erélyes reakciókörülmények nélkül nem végezhetjük el. Vizsgálataink során megkíséreltük a kondenzációs reakciót az A) reakcióegyenlet és az összehasonlító példában leírtak szerint végrehajtani. A szokásos reakciókörülmények között a kondenzáció azonban csak kismértékben ment végbe, és a kiindulási termékeket nyerték vissza. Kidolgoztuk a benzilalkohol származékoknak ciklohexilamin-származékokkal való kondenzációját mérsékelt reakciókörülmények között oly módon, hogy megfelelően választottuk ki a benzilalkoholszármazékot és a ciklohexilamin-származékot, és a reakciót megfelelő körülmények között végeztük. A találmány szerinti kondenzációt két változat szerint lehet megoldani. Az első megoldás szerinti kondenzációban nincs szükség karbonsav jelenlétére, a második megoldásnál azonban a reakció gyorsításához karbonsavat kell alkalmazni. Reakciógyorsítóként célszerűen alkalmazhatunk ecetsavat, propionsavat, n-vajsavat, izovajsavat, valériánsavat, izovalériánsavat, trimetilecetsavat, kaprinsavat. Az eljárásban alkalmazott karbonsav szerepe az, hogy a 2-amino-3-(vagy 5)halogén-(vagy 3,5-dihalogén)-benzilalkohol amincsoportjára védőcsoportként kapcsolódjon, és a kondenzációs reakciót gyorsítsa. Az eljárás során alkalmazott II. általános képletű benzilalkohol-származékokat a megfelelő halogén-aminobenzoesav vagy e vegyület észtereinek redukciójával, vagy pedig a 2-amino-benzilalkohol halogénezésével és adott esetben az aminocsoport acilezésével állíthatjuk elő. Egy benzilalkohol-származéknak egy ciklo-3 hexilamin vegyülettel való kondenzációja végrehajtható oly módon is, hogy a vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében vagy anélkül hőkezeljük. Közömbös oldószerként célszerűen tetralint, xilolt, stb. alkalmazni. A reakciót 10 100-200 C°-on, célszerűen 130-180 CW"hajtjuk végre. A kondenzációt követően a reakcióelegyből elkülönítjük a ciklohexilamin-származék feleslegét, a szerves oldószert és a karbonsavat. A maradékot kívánt esetben ásványi savval ismert módon ls dezacetilezzük. Az I általános képletű benzilaminszármazékokat szabad bázisként vagy savaddíciós sóként magas hozammal állítjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák 20 illusztrálják. Az összehasonlító példa a 2-amino-3,5-dibróm-benzilalkohol és N-metilciklohexilamin kondenzációját írja le ismert körülmények között. A további példák a találmány szerinti megoldást tüntetik fel. 25 összehasonlító példa: 1 169 939 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás alapján 5,6 g (0,02 mól) 2-amino-3,5-dibróm-benzilalkoholt (op.: 148-150 C°) és 11 g (0,10 mól) N-metilciklohexilamint 160-165 C° hőmérsékleten 30 6 óra hosszat keverünk. Az el nem reagált N-metilciklohexilamint csökkentett nyomás alatt távolítjuk el a reakcióelegyből. 5,5 g maradékot 20 ml vízzel mosunk, le-35 szűrjük, majd szárítjuk. A kapott termék 147—150 C -on olvad. Infravörös abszorpció alapján a 2-amino-3.5-dibrómbenzilalkoholból azonosítható. Az eredmény alapján feltételezhető, hogy a 40 kondenzáció nem megy végbe. A kísérletet sósav vagy kénsav jelenlétében megismételve az eredmény nem változott. 45 1. példa N-metil-N-(2-amino-3,5-dibrómbenzil)-ciklohexilamin-hidroklorid előállítása. 50 3,0 g (0,009 mól) 2-acetamino-3,5-dibróm-benzüalkoholt (op.: 84-86 C°) és 1,2 g (0,010 mól) N-metilciklohexilamint adunk 10 ml tetralinhoz, majd az elegyet 170-180 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat hőkezeljük. 55 A tetralint a reakcióelegyből eltávolítjuk, ily módon 4,1 g maradékot kapunk. A maradékhoz 10 ml koncentrált sósavat adunk, és szobahőmérsékleten keverjük. Teljes feloldódás után 80 ml vizet adunk hozzá, majd 40-45 C° hőmérsékleten 60 1 óra hosszat keverjük. A keletkező kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 3,2 g N-metil-N-(2-amino-3,5-dibrómbenzil)-ciklohexilamin-hidrokloridot (hozam 83,6% kapunk, op.: 224-226 C° (bomlás). A sót acetonnal 65 mossuk, forró vízben oldjuk, aktív szénnel 2