165953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [piperidin-4,6'-tiazolo [3,2-a]pirimidin]-származékok előállítására
7 165953 8 Elemzés: számított: C = 44,25%, H = 4,36%, N = 6,73%, S = 5,14%, Br = 11,36%, O = 26,60%, talált: C = 44,29%, H = 4,40%, N = 6,75%, S = 5,17%, Br = 11,40%, a = 25,67%. Farmakológia 6. példa l-(n-oktü)-3'-(3,4-diklór-fenü>3, -hidroxi-2',3',4',5',-6',7'-hexahidro-spiro/-piperidin-4,6'-tiazolof3,2-a]piri-5 midin/-dibrómhidrát (XV képlet) C2 4 H3 7 Br2 G 2 OS Mólsúly = 646,37 LDS0 (egér) = 3200 mg/kg Rezerpin ptosis = 101. EDS0= 9,5 mg/kg. 5. példa p.o. 10 15 1 - Be nzil-3'-hidroxi-3'-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2') -3' ,4', 5', 6', 7'-hexahidro-spiro/-piperidin-4,6'-tiazolo-[3,2-a]pirimidin/-dibrómhidrát (XIII képlet) 20 230 ml dimetil-formamidban oldott 9,46 g (0,025 mól) l-(n-oktü)-spiro[piperidin-4,5'-perhidro-pirirBÍdin-2'-tion]-brómhidráthoz 5 perc alatt, 55 C°-on hozzáadunk 30 ml dimetil-formamidban oldott 6,7 g (0,025 mól) co-bróm-3,4-diklór-acetofenont, majd 30 percig 50C°-on melegítjük. Vákuum alatt szárazra pároljuk és a fehér maradékot éterrel mossuk. 74% kitermeléssel (elméleti kitermelés = 16,2 g) 12 g 225-227 C°-on olvadó terméket kapunk (bomlás). Átkristályosítás után (metanol/víz 3:1) az olvadáspont változatlan. Elemzés: C27 H 35 N 3 SBr 2 0 Mólsúly = 609,47 számított: 25 A 2. példa szerint, o>bróm-2-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalinból kiindulva állítjuk elő, 94% kitermeléssel. Olvadáspont 240-241 C°. Átkristályosítás után (metanol/víz 1:5) az olvadáspont 243-245 C°. 30 Elemzés: számított: talált: Farmakológia C = 44,59%, N = 6,50%, Q = 10,97%, C = 44,60%, N = 6,46%, Cl = 10,96%, H = 5,77%, S = 4,96%, Br = 24,73%, H = 5,80%, S = 5,00%, Br = 24,72%. talált: C = 53,20%, N = 6,89%, Br = 26,23%, C = 53,24%, N = 6,89%, Br = 26,20%. H = 5,79%, S = 5,26%, H = 5,81%, S = 5,19%, Mágneses magrezonancia (DMSO-ban) (XIV képlet): 6 ppm 1,4-2,2 2,6-4,1 4,45 7,1-8,1 — tömeges — tömeges — szingulett — tömeges 9,5-10,2 -nyújtott jelzés 10,4—11 — nyújtott jelzés Farmakológia — 8 a proton — 14 b proton — 2c proton — 8 aromás d proton és a hidroxilcsoport 1 e protonja, mely szingulettet ad 7,9 ppmnél (D2 0 megszünteti) — 1 f proton — lg proton (az utóbbi két jelzést D2 0 megszünteti) LDS0 (egér) = 3200 mg/kg EDso(rezepin-ptósis) = 26,5 mg/kg. 35 40 45 50 55 60 65 LDS0 (egér) = 3200 mg/kg p.o. Relatív hatékonyság ADP-vel szemben 22, kollagénnel szemben 36. EDS0 (rezerpin-ptosis) = 21,7 mg/kg. A kollagén-próbában talált kis relatív hatékonyság azt mutatja, hogy aggregáció-gátló hatást az anyag gyakorlatilag nem mutat. Ezzel szemben a termék antidepresszív hatású. 7. példa l-(n-butil-3'-(2-naftil>6',7'-dihidro-spiro-/piperidin-4,6'-tiazolo[3,2-a]pirimidin/ (XVI képlet) C2 4 H 2 9 N3 S Mólsúly = 391,55 100 ml etilénglikolban oldott 22 g (0,684 mól) l-(n-butil)-spiro[piperidin-4,5'-perhidro-2'-tion]-brómhidráthoz hozzáadunk 50 ml dietilénglikol-dimetil-éterben oldott 17,1 g (0,0684 mól) co-bróm-acetofenont. Az elegyet 1 óráig forraljuk, majd az illékony termékeket csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradék olajat kis mennyiségű izopropanolban feloldva, éter hozzáadása után vörösessárga nedvszívó, szilárd anyagot izolálunk. Ezt feloldjuk 250 ml vízben, 30%-os nátronlúggal meglúgosítjuk, majd éterrel kivonatoljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Kenőcsszerű anyagot kapunk, amely hexánban diszpergálva kristályosodik. 4
