165953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [piperidin-4,6'-tiazolo [3,2-a]pirimidin]-származékok előállítására
2. példa 165953 (X képlet) l-Benzil-3'-hidroxi-3'-(2^naftil>2, ,3 , ,4 , ,5',6',7'-hexahidro-spiro/-piperidin-4,6'-tiazolo[3,2-a]pirimidin/-dibrómhidrát (VIII képlet) C27 H 3 iBr 2 N 3 OS Mólsúly = 605,44 12,5 g (0,035 mól) l-benzil-spiro[piperidin-4,5'-perhidro-pirimidin-2'-tion]-brómhidrát és 100 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 50—55 C°-on hozzáadunk 50 ml dimetil-formamidban oldott 8,7 g (0,035 mól) cj-bróm-acetofenont. Néhány perces melegítés után áttetsző oldatot, majd szilárd, fehér csapadékot kapunk. 30 percig 55 C°-on melegítjük, majd a csapadékot elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. 89% kitermeléssel (az elméleti hozam 21,2 g) 18,9g szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 241-242 C°. Átkristályosítás (alkohol/víz = 3 :1) utáni olvadáspont 254-256 C°. Elemzés: számított: talált: C = 53,56%, N = 6,94%, Br = 26,40%, C = 53,54%, N = 6,89%, Br = 26,45%. H = 5,16%, S = 5,30%, H = 5,19%, S = 5,32%, Mágneses magrezonancia (DMSO-ban) (IX képlet): 6 ppm 1,5-2,3 2,8-4,1 4,35 7,3-8,4 — tömeges — tömeges — szingulett — tömeges 9,2-11 - tömeges - 4 a profon - 10b proton —2c proton - 12 aromás d proton és 1 e proton az OH-csoportnak tulajdoníthatóan, egy szingulettel 8,1 ppmnél (D2 0 megszünteti) - 2 f és g proton (jelzést D2 0 megszünteti) Farmakológia 15 40 45 50 LD50 (egér) = 3200 mg/kg p.o. Relatív hatékonyság ADP-vel szemben 10, kollagénnel szemben 67. Rezerpin-ptosis = 101. EDS0 (50%-os dózis) = 57 mg/kg. Ez a termék tehát aktivitás szempontjából 55 határeset a két hatás között, mivel nem elhanyagolható antidepresszív hatást mutat és „in vitro" aggregáció-gátló szer. 60 3. példa l-Benzü-3H2,5-dimetoxi-fenü>3Múdroxi-2',3',4',5',-6',7'-hexahidro-spiro/-piperidin-4,6'-tiazolo[3,2-a]pirimidin/-dibrómhidrát 65 C25 H33Br 2 N 3 03S Mólsúly = 615,42 5 A 2. példában leírtak szerint állítjuk elő, 2,5-dimetoxi-co-bróm-acetofenont használva. Kitermelés = 85%. Olvadáspont = 251-252 C°. Átkristályosítás után (alkohol/víz 6:1) az olvadáspont változatlan. Elemzés: számított: talált: C = 48,78%, N = 6,83%, Br = 25,97%, C = 48,75%, N = 6,80%, Br = 26,00%. H = 5,40%, S = 5,21%, H = 5,38%, S = 5,19%, Mágneses magrezonancia (DMSO-ban) (XI képlet): 6 ppm 25 1,4-2,2 2,9-4,2 30 4,3 7,1-7,9 8 35 9,7-10,3 10,5-10,3 tömeges tömeges szingulett tömeges szingulett tömeges tömeges — 4 a proton -16 b proton (melynek egy szingulettje 3,8 ppmnél a metoxicsoport protonjának tulajdonítható) — 2c proton — 8 d proton — le proton (jelzést D02 megszünteti) — 1 f proton — 1 g proton (e két utóbbi jelzést D2 0 megszünteti). Farmakológia LD50 (egér) = 1200 mg/kg p.o. és 41 mg/kg i.v. Relatív hatékonyság ADP-vel szemben 27, kollagénnel szemben 342. Rezerpin ptosis = 5. Ez a termék aggregáció-gátló, antidepresszív hatás nélkül. 4. példa l-Benzü-3'-(3,4-diklór-fenil>3'-hidroxi-2',3',4, ,5',6',-7'-hexahidro-spiro-piperidin-4,6'-tiazolo[3,2-a]pirimidin/-dibrómhidrát (XII képlet) C23 H 27 Br 2 Cl 2 N 3 0S Mólsúly = 624,28 A 2. és 3. példa szerint állítjuk elő, co-bróm-3,4-diklór-acetofenonból kiindulva. Kitermelés 97%. Olvadáspont 260-262 C°. Átkristályosítás után (H2 0): olvadáspont: 264-266 C9 . 3
