165931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminotiofénkarbonsavészterek előállítására

3 165931 4 A felsorolt kiindulóanyagok az 1 133 850 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint állíthatók «lő. > A III általános képletű észterként pl. a 'következő vegyületeket használjuk: acetoxi-metilklorid, trimetilacetoxi-metilklorid, propioniloxi-metilklorid, butiriloxi-metilklorid, 1-acetoxi-l-klóretán, 1-acetoxi-l-klórbután, 1-benzoiloxi-l -klóretán, tenoiloxi-metilklorid. A találmány szerinti eljárás kivitelezésére célszerűen a II általános képletű aminotiofénkarbonsav egy sóját, előnyösen alkálifémsóját egy inert oldószerben, mint benzolban, toluolban, dioxánban, glikoldimetiléterben vagy dimetilformamidban valamely III általános képletű észterrel szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen 40 és 80 C° között — célszerűen keverés közben reagáltatjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot egy vízből és egy szerves oldószerből álló rendszerrel felvesszük, majd a reakcióterméket a szerves oldószertől elkülönítjük. A találmány szerinti aminotiofénkarbonsavészterek részben kristályos anyag alakjában válnak ki és a szokásos módszerekkel, mint átkristályosítással vagy nagymértékben csökkentett nyomáson történő desztillációval tisztíthatók. A találmány szerinti aminotiofénkarbonsavészterek jó gyulladásgátló és lázcsillapító tulajdonsággal rendelkeznek. így pl. ha a 3-(2'-klór-3'-metilanilino)- tiofén-4-karbonsav-acetoxi-metilésztert az Aerosil-próbában patkány man csőn vizsgáljuk [Wagner—Jauregg és Jahn: „Helvetica Physologica et Pharmacologica Acta' 21 (1963), p. 65], akkor szájon át történő beadás esetén e vegyület 8—10-szer előnyösebb gyulladáscsökkentő hatást mutat, mint a fenilbutazon. Hasonló eredményhez vezet a vatta-granulóma próba [Meier, Schuler és Dessaulies, Experientia 6 (Basel 1950) p. 469.]. A gyulladásgátló hatás kifejezetten megállapítható a tengerimalacokon végzett UV-erythema-próbában is [v. ö. Winder és mtsai., Archives Internationales de Pharmacodynamis et de Therapie 116 (1958) p. 261]. A 3-(2'-klór-3'-metil-anilino)-tiofén-4-karbonsav-acetoxi-metilészter sokkal erősebb lázcsökkentő hatást mutat, mint az ismert vegyületek. Ennek megfelelően a Bavin és mtsai által kidolgozott módszer szerint [Journal of Pharmacy and Pharmacology 4 (1932) p. 872] 2,5 mg/kg találmány szerinti vegyület szájon át történő beadása esetén hasonló lázcsökkentő hatás figyelhető meg, mint 16 mg/kg dózisban szájon át beadott fenilbutazonnál. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek a fájdalomcsillapító próba szerint [fenilkinon-gyújtópróba, Hendershot és Forsaith, módszere, Journal of Pharmacology and Experim. Therapeutics 125 (1959) p. 237] 10-szer erősebb fájdalomcsillapító hatásúak, mint a fenilbutazon vagy az aminofenazon. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása csekély és azonos, illetve kedvezőbb nagyságrendbe tartozik, mint a felsorolt ismert vegyületek toxicitása. A fentiek alapján a találmány szerinti aminotiofénkarbonsavészterek gyulladáscsökkentő, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító szerként használhatók. A hatóanyagok íztelenek és adott esetben más 5 hatóanyagokkal keverve a szokásos galénikus készítmények alakjában ismert vivőanyagokkal, oldószerekkel vagy egyéb alkotórészekkel feldolgozhatók. Szájon át történő ül. rektális adagolásra tablettákat, kapszulákat és drazsékat, illetve 10 kúpokat részesítünk előnyben. Emellett egy fiziológiailag megfelelő oldószerrel injekciós oldat készíthető, helyi alkalmazás pedig oldatok, kenőcsök vagy porok alakjában lehetséges. 15 Előállítási példák: I. 3-(2'-Klór-3'-metilanilino)-tiofén-4--karbonsav-acetoxi-metilészter. 20 26,8 g 3-(2'-klór-3'-metilanilino)-tiofén-4-karbonsavat 250 ml dimetilformamidban 14 g káliumkarbonát jelenlétében 60C°-ra felmelegítünk. A reakcióelegyhez 15 g klórmetilacetátot adunk és 1 óra hosszat 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 25 bepároljuk és a maradékot kloroform és víz keverékével felvesszük. A szerves fázisból vizes mosás, nátriumszulfáton való szárítás és a kapott acetoxi-metilészter bepárlása után kapott nyers terméket diizopröpiléterből való átkristályosítással 30 tisztítjuk. A hozam 21,2 g, az olvadáspont 80 C°, a forráspont 0,1 Torr nyomáson 205-208 C°. A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 35 2. 3-(2'-klór-3'-metilanilino)-tiofén-4--karbonsav-trimetilacetoxi-metilészter, forráspontja 205-207 C°/0,1 Torr, 3. 3-(2'-klór-3'-metilanilino)-tiofén-4--karbonsav-butiriloxi-metilészter, 40 op.:65C°, 4. 3-(3',5'-bisztrifluormetil-anilino)-tiofén-4-karbonsav-acetoxi-metilészter, opp. 93 C°, 5. 3-(2',6'-diklóranilino)-tiofén-4-45 -karbonsav-acetoxi-metilészter, op.: 59 C°, 6. 3-(2'-klór-5'-trifluormetil-anilino)--tiofén-4-karbonsav-acetoxi-metilészter, op.: 101 C°, 50 7. 3-(2'-klór-3'-metilanilino)-tiofén-4--karbonsav-a-(p-klórbenzoiloxi)-etilészter, op.: 107 C°, 8. 3-(3-trifluormetilanilino)-tiofén-4--karbonsav-acetoxi-metilészter, 55 op.: 57 C°, 9. 3-(2-klóranilino)-tiofén-4-karbonsav--acetoxi-metilészter, op.: 67 C°, 10. 3-(2,4,6-triklóranilino)-tiofén-4--karbonsav-acetoxi-metilészter, 60 op.: 132 C°, II. 3-(2,3-diklóranilino)-tiofén-4-karbonsav--acetoxi-metilészter, op.: 94 C° 12. 3-(2,4-diklór-5-metilanilino)-tiofén-4--karbonsav-acetoxi-metilészter, 65 op.: 126 C°, 2