165918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brómergolin-származékok előállítására
3 165918 4 vegyülettel (B vegyület) -azitt kapott eredményt 100-nak véve —, a megfelelő 2-bróm-származékkal (C vegyület) és a megfelelő 2,13-dibróm-származékkal (D vegyület). Az eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze és ezekből látható, hogy mennyire megnövekszik az adrenolitikus hatás a 13-as helyzetben monoszubsztituált vegyület esetében. 5 Táblázat Vegyület Megfelelő betűjel Op. C° Adrenolitikus hatás „in vitro" (tengeri malac ondóhólyagában) „in vivo (az andrenalinokozta halál meggátlása) l,6-dimetil-8j3-(5'-bróm-nikotinoil-oximetil)B -1 Qa-metoxi-ergolin 1,6-dimetil-2-bróm-80-(5'-bróm-nikotinoil-oxi- C metil)-l Oa-metoxi-ergolin l,6-dimetil-2,13-dibróm-8|3-(5'-bróm-nikotinoil-oximetil)-10a-metoxi- D -ergolin l,6-dimetü-8j3<5'-bróm-nikotinoil-oximetil)-13- A -bróm-lQa-metoxi-ergolin A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását illusztrálják anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk: a kiindulási anyagokat ismertetik a 981.827 számú brit, a 780.473 számú belga és az 1.339.406 számú francia szabadalmi leírások). 138-139 143-145 188-190 178-180 30 100 10 120 100 35 70 200 reakcióelegyet 30 percig -20 C -on tartjuk, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. 75%-os kiter-35 meléssel 13-bróm-lOa-metoxi-dihidro-lisergsav-metilésztert kapunk: op: 163—165 C*. 1. példa 3 g lOa-metoxi-dihidro-lizergsav-metilésztert (II általános képletű vegyület - ahol R^ jelentése metoxi-csoport, R2 jelentése metoxikarbonil csoport és R3 jelentése hidrogénatom) feloldunk 60 ml ecetsavban és ehhez az oldathoz rázás közben egy millimól brómot adunk. 10 perc után 1 ml piridint adunk a reakcióelegyhez, amelyet azután vákuumban elpárologtatunk. A maradékot meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az oldószert azután elpárologtatjuk és a maradékot először benzolból, majd metanolból átkristályosítjuk. 2,9 g 2-bróm-10a-metoxi-dihidro-lizergsavmetilésztert kapunk op.: 210—212 C°. A kapott vegyületet feloldjuk 50 ml ecetsavban és hozzáadunk 1 millimól brómot, 10 perc múlva a reakcióelegyhez 1 ml piridint adunk, majd vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot meglúgosítjuk ammóniával és kloroformmal extraháljuk. A kloroformot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 3,13 g 2,13-dibróm-1 Qa-metoxi-dihidro-lizergsavmetilésztert kapunk: op. 230-232 C8 . A kapott vegyület 1,5 g-ját feloldjuk 90 ml metanolban és —20 C°-on hozzáadunk 3,7 g kobaltkloridot, majd 3 g nátrium-bór-hidridet. A 40 45 50 55 60 65 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1 -metil- lOce-metoxi-dihidro-lizergolból (II általános képletű vegyület — ahol Rí jelentése metoxi-csoport, R2 jelentése' hidroximetil-csoport és R3 jelentése metil-csoport) indulunk ki és 70%-os kitermeléssel l-metil-2,13--dibróm-lOa-metoxi-dihidro-lizergolt kapunk: op: 203-205C0 . E vegyület 1 g-ját feloldjuk 60 ml metanolban és -20 C8 -on hozzáadunk 2,5 g kobaltkloridot, majd 2g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 30 percig -20 C"-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttaí extraháljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. 0,6 g 1-metil-10a-metoxi-13-bróm-dihidro-lizergolt kapunk: op: 196-198 C°. 3. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként dihidrolizergolt (II általános képletű vegyület — ahol Rt jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroximetilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom) alkal-2
