165914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-/alfa-aminoacil-amido/-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikumok
165914 13 14 7. példa 7-[N-(l -Karbometoxi-2-propenil)-D-fenilglicilkmido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter előállítása 5 6 csepp dimetíl-benzilamint tartalmazó 45 ml acetonitrilhez 815 mg metil-3-a-karboxi-benzilamino-krotonát nátrium sót adunk hozzá és az elegyet száraz jég-széntetraklorid fürdőn lehűtjük. io A hideg oldathoz keverés közben 303 mg klórhangyasav-metilésztert adunk és 20 percnyi keverés után 45" ml acetonban levő 1,1 g 7 -amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 15 hidegen 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk és mag- 20 nézium-szulfáton szárítjuk. A szárított oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 1,1 g kristályos terméket, 7 - [ N-(l -karbometoxi-2-propenü)-D-fenüglicü-amido]- 3 - me t ox i- 3 -cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert 25 kapunk, amely 135-145 C*-on olvad bomlás közben. Elemi analízis: C2 g H 2 s N 4 0 9 S képletre vonatkoztatva: 30 számítva: C = 56,37, H = 4,73, N = 9,39, talált: C = 56,09, H = 4,57, N=9,27. 35 8. példa 7-(D-a-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav előállítása 40 30 ml acetonitril és 15 ml víz elegyében levő 500 mg 7-[N-(l-karbometoxi-2-propenil)-D-fenilglicil-amido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-benzilészter (a 7. példa szerint előállítva oldatát 45 koncentrált sósavval pH=l- értékre savanyítjuk és azonnal In nátrium-hidroxid oldattal pH=2,5-re visszatitráljuk. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot 40 ml tetrahidrofurán és 80 ml metanol oldószerelegyben feloldjuk. 50 Az oldatot egy Parr-féle alacsony nyomást hidrogénező készülékbe öntjük és 50 psi (kb. 3,4 kg/cm2 hidrogén nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten 2,5 órán- át 500 mg 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. A katali- 55 zátort etanolban 30 percig szobahőmérsékleten 50 psi (kb. 3,4 kg/cm2 ) hidrogén nyomáson előredukáljuk. A katalizátort leszűrjük, tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. A 1 szűrletet és a katalizáto: öblítőt egyesítjük és vákuumban bepároljuk, hogy 60 az illékony oldószereket eltávolítsuk. A vizes maradékot etilacetáttal feliszapoljuk és a pép pH értékét 1 n nátriumhidroxiddai pH 4,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, és ezután vákuumban 2 ml térfogatra töményítjük. 65 A vizes koncentrátumot 1 ml acetonitrülel hígítva, az oldatot lehűtjük és így 122 mg 7-(D-fenÜglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav csapódik ki kristályos dihidrátként. Elemi analízis: Ci6 Hi 7 N 3 O s S • 2H 2 0 képletre vonatkoztatva: számítva: C = 48,10, H = 5,30, N = 10,52, talált: C = 47,80, H = 4,74, N= 10,21. IR spektrum (Nujolban) abszorpciós csúcsok. |2,95/ií(amid NH) 6,25 ju (karboxilát) 5,75, 5,96 juOÜ-laktám és amidos karbonilok) ; NMR spektrum (D2 O/DCl-ben) jelek: 6,58 (2d, 2H, C2 H 2 ) 6,10 (s, 3H, C3 metoxil) 4,87 (d, 1H, C6 H) 4,70 (s, 1H, -CH) 4,54 (d, 1H, C7 H) 2,41 (s, 5H, aromás H) tau. UV (7pH-ju pufferben): lmaX: = 265nvi e = 7.500 Elektrometriás titrálás (80% vizes dimetilformamidban) pKa = 6,2 és 7,3 9. példa A 7. és 8. példában leírt eljárást követve, 7-[N-(l-k arb o m e t ox i- 2 - propenil)-I>2-tienilglicil-amido ]- 3 --metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert állítunk elő és az l-karbometoxi-2-propenil amino védőcsoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk, amelyet a p-nitrobenzil észtercsoport katalitikus hidrogénolízise követ, és így 7-[b-2-tienilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsavat kapunk. 10. példa 1 A 7. és 8. példában leírt eljárást követve, 7-[ N-( 1 -karbometoxi-2-propenfl)-D4-hidroxil-fenilglicil-amido] -3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert állítunk elő. Az 1-karbometoxi-2-propenil amino védőcsoport és p-nitrobenzilésztercsoportot eltávolítjuk, s így 7-(D-4-fenilglicilamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 11. példa 7-(D-Fenilglicil-amido)-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter előállítása 10 ml propilén-oxidot tartalmazó 20 ml acetonitrilben levő 446 mg 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-mtro-benzilészter oldatához 206 mg 7
