165914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-/alfa-aminoacil-amido/-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikumok
11 165914 12 számítva: C= 49,31, N= 11,50, H = 4,14, talált: C = 49,51, N= 11,25. H = 4,40, 310 mg 7-arnino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk. A terméket dietiléteres kicsapással kristályossá alakítjuk. Elemi analízis: CisHi5 N 3 0 6 S képletre vonatkoztatva: 5 10 IR spektrum (Nujolban mérve), abszorpciós csúcsok 2,99/i(amid) 5,75 // (széles, /J-laktám és észteres karbonil) 15 5,98 ju (amid karbonil) UV spektrum (etanolban mérve) abszorpciós maximum 268 m p e = 14.600 NMR spektrum (DMSO d 6 ) 20 jelek: 7,10 (széles s, 2H, C7 NH 2 ) 6,22 (s, 2H, C2 H 2 ) 6,20 (s, 3H, C3 metoxil), 5,27 (d, 1H, C6 H), 4,93 (d, 1H, C7 H) 25 4,60 (d, 2H, észteres CH2 ) 2,35-1,6 (q, 4H, aromás H) tau. 4. példa 7-Amino-3-metoxi-3-cefem-4-kar bonsav -p-nitro-benzilészter-hidroklorid előállítása 7-[N-(t-Butiloxi-karbonil)-D-fenilglicü -amido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter előállítása 30 30 ml metilén-kloridban levő 445 mg 7-amino-3--hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter- 35 -hidroklorid kevert szuszpenziójához 131 mg mono-trimetil-szílil-acetamidot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Fölös mennyiségű diazometán éteres oldatát adjuk hozzá és 20 perc múlva a keveréket bepároljuk, 40 hogy az oldószert és a diazometán felesleget eltávolítsuk. A maradékot 1 ml metanollal kezeljük, majd etilacetát-víz elegyében feloldjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A szárított etilacetátos fázison sósavat 45 vezetünk át, hogy a reakcióterméket a 7-amino-3--metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészterhidrokloridot, kicsapjuk. NMR (DMSO d fi) jelek: 6,97 (széles s, e 3H, NH|) 50 6,31 (s, 2H, C2 -H 2 ) 6,23 (s, 3H, C3 metoxil) 5,39 (d, 1H, C6 H) 5,05 (d, 1H, C7 H) 2,05-1,92 (q, 4H, aromás H) tau. 55 5. példa 60 bonil)-D-a-fenil-glicin és 273 mg N-etoxi-karbonil-2--etoxi-l,2-dihidrokinolin keverékét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, hogy az illékony részeket eltávolítsuk és a maradékot víz és etilacetát elegyében feloldjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ezután a szárított réteget szárazra pároljuk és a kapott terméket a maradéknak dietil éteres kicsapásával kristályosítjuk. Elemi analízis: C2 gH 30 N4O 9 S képletre vonatkoztatva: számítva: C = 56,18, N = 9,36, H = 5,05, talált: C = 55,95, N=9,30. H = 5,16, 20 ml tetrahidrofuránban és 10 ml acetonban levő 365 mg 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 256 mg N-(t-butüoxi-kar- 65 IR spektrum (Nujolban) abszorpciós csúcsok: 3,01 n (amid NH), 5,67, 5,84, 5,90 és 6,06 ju (karbonil) NMR spektrum (CDCl 3-ban) jelek: 8,60 (s, 9H, t-butil) 6,75 (s, 2H, C2 H 2 ) 6,23 (s, 3H, C3 metoxil) 5,20-3,90 (m, 5H, C6 H, oldallánc CH 2 észteres CH3 és C 7 H) 2,80-1,70 (m, 9H, a romás H) tau. 6. példa 7-(D-fenflglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4-'-karbonsav előállítása 3 csepp 1 n sósavat tartalmazó 25 ml tetrahidrofurán és 60 ml metanolban (elegyben) levő 600 mg [N- (t-butiloxi-karbonil)-D-a-fenilglicil-amido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (az 5. példa szerint előállítva) oldatát szobahőmérsékleten 50 psi (kb. 3,4 kg/cm2 ) hidrogén nyomáson három órán át hidrogénezzük 600 mg 5%-os palládium/szén előredukált katalizátor jelenlétében. A katalizátort leszűrjük és tetrahidrőfuránnal mossuk. A szűrletet é&'a mosott részt egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és etilacetát elegyében feloldjuk és az oldatot jeges vízfürdőn lehűtjük. A hideg oldat pH-ját 2,5 értékre állítjuk és az etilacetátos fázist elválasztjuk. Az etilacetátos réteget mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk és így 7-[N-(t-butiloxi-karbonil)-D-a-fenilglicil-amido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk enyhén sárgás amorf anyagként. A karbonsavas terméket 5 ml acetonitrilben oldjuk és 380 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután lml vizet adunk az elegyhez és a pH értékét itrieteüaminaal4,5-re állítjuk. Lehűtve, a 7-(D-a-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav kristályos szilárd anyagként kicsapódik és spektrális tulajdonságai a 8. példában kapott termékkel azonos. 6
