165914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-/alfa-aminoacil-amido/-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikumok
165914 A 7-(D-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav bemutatott antibioktikus aktivitása a találmány eljárásával előállított vegyületek aktivitására jellemző. Mint korábban említettük, a találmány szerinti 1 5 eljárással előállított különösen előnyös vegyület, a 7-(D-feni]glicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav különösen hatásos antibiotikum, ha orálisan adagoljuk. Például az alább felsorolt EDS0 értékeket a fent nevezett vegyülettel a felsorolt 10 mikroorganizmusokkal fertőzött egereken nyertük. Mikroorganizmus ED5 0 (mg/kg orálisan) . ; ; -15 Staphylococcus pyogenes 1,0 Diplococcus pneumoniae 24,1 Staphylococcus aureus 5,2 Escherichia coli 12,2 20 Az ED 50 értékeket a W.E. Wick és munkatársai által leírt módon határoztuk meg [Journal of Bacteriology, 81, (2), 233-235 (1961)]. A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikus vegyületeket savas - formában vagy gyó- 25 gyászatilag elfogadott sóik formájában, például nátrium vagy kálium sóként, adagolhatjuk. Az ilyen sókat az antibiotikus savnak egy megfelelő bázissal, például nátrium-karbonáttal-, nátriumhidrogén-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal vagy 30 kálium-karbonáttal történő reakciójával állítunk elő. Például a különösen előnyös antibiotikumok hatásosak a fertőzések leküzdésére, ha orálisan 100 és 500 mg közötti dózisokban adagoljuk. Az antibiotikumot megfelelő orális gyógyszerészeti 35 formában, például zselatin kapszulákban adagolhatjuk. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. 40 1. példa 7-Amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid előállítása 45 600 ml metanolban lévő 3,85 g 7-amino-3 -metilén-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztei -hidroklorid oldatát aceton-száraz-jég fürdőben lehűlünk. A reakcióelegyen át hozzávetőlegesen 50 20 percig ózont buborékoltatunk át, mely idő alatt a reakcióelegy gyengén kék színűvé válik. Ezután nitrogént vezetünk a reakcióelegyen keresztül, hogy a felesleges ózont kiűzzük. Ezt követően az intermedier ózonidot megbontjuk 55 kéndioxid gáz átvezetésével, amelyet addig végzünk, míg a reakcióelegy negatív kálium-jodid-keményítő próbát nem ad. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml metilén-kloridban levő 0,1 n 60 sósav oldatában feloldjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot acetonban feloldjuk. Lehűtve 3,15 g 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro -benzilészter-hidroklorid csapódik ki kristályos anyagként. 65 ÍR spektrum (Nujolban) Karbonil abszorpció 5,55 /x//J-laktám-karbonil és 5,02 (xla. 3-hidroxilcsoporthoz kötött észteres karbonil (hidrogén) Elektrometriás titrálás (66% dimetil-formamidban) pKa 4,0 és 6,3 2. példa 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter előállítása 4 millimól 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot (az 1. példában leírt módon előállítva) vízben feloldunk és az oldathoz etilacetátot adunk. A pépes iszap pH-ját In nátrium-hidroxiddal 2,2 és 5 közötti értékre állítjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárított etilacetátos fázist szárazra pároljuk és így 1,2 g 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4--karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk, kristályos maradékként. Efemi analízis: Ci 4 HÍ 3 N 3 0 6 S képletre vonatkoztatva: számítva: C = 47,86, H = 3,73, N= 11,96, talált: C = 47,87, H = 4,00, N= 12,11. Infravörös spektrum: (Nujolba mérve) Karbonil abszorpció: 5,65 (széles, ß-laktäm és észter) Amid: 6,0 ju NMR spektrum: (DMSO d 6) jelek: 6,63 (2d, 2H, C2 H) 5,31 (d, 1H, C6 H) 4,89 (d, 1H, C7 H) 4,62 (s, 2H, észteres CH2 ) 4,30 (széles 3: 2H, 7N-H) 2,5-1,8 (m, 4H, aromás H) és 1,2 (d, 1H, C3 OH) 3. példa 7-Aimno-3-metoxi-3-céfem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter előállítása 35 ml száraz tetrahidrofuránban lévő 445 mg 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid (az 1. példa szerint előállítva) kevert szuszpenziójához , egy ekvivalens mennyiségű trietilamint adunk, amelyet feleslegben levő diazometán 10 ml éteres oldata követ. 30 perc múlva az oldószert és a diazometánt bepároljuk^ és a maradékot etilacetát és víz elegyében feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A szárított etilacetátos oldatot szárazra párolva 5
