165914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-/alfa-aminoacil-amido/-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikumok

165914 8 nilcsoporttal, és a védett vegyülettel ózonnal reagáltatjuk. Az intermedier ózonidot megbontjuk és így a megfelelően szubsztituált 3-hidroxi-3--cefem-4-karbonsav-észtsrt kapjuk. A 3-hidroxi-3--cefem-4-karbonsav-észter alkilezése és előnyösen 5 egy diazo-vegyülettel, például diazo-metánnal, történő alkilezése a 3-metoxi-(etoxi vagy 3-metil-2--butenil ' -l-oxi)-3-cefem-4-karbonsav-észtert ad. A karbonsavat védő észtercsoportot és az amino védőcsoportot ismert módszerekkel eltávolítva a io találmány szerinti antibiotikus vegyületet kapjuk. Például, a 7-[N<t-butiloxi-karbonil)-D-fenilglicil-amido]-3-exometilén-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert ózonnal reagáltatjuk, az intermedier ózonidot kéndioxiddal megbontjuk^ és így 7-[N-(t- 15 -butiloxi-karbonil)-D-fenilglicil-amido]-3-hidroxil-3--cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk. A 3-hidroxil-észtert diazometánnal reagáltatva a 3-metoxi-származékot kapjuk. A p-mtrobenzil-észter csoportot, a 3-metoxi-származékból az 20 észternek hidrogénnel való reakciójával távolíthatjuk el 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, savas közegben, majd a t-butiloxi-karbonilcsoportot savas hidrolízissel eltávolítva az antibiotikus 7-(D-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsavat kapjuk. Ugyanezt az eljárás követve a megfelelő tienil- ésfuril-szubsztituált glicil-amidokat állítjuk elő. A következő vegyületek a találmány szerinti 30 eljárással előállított jellegzetes antibiotikumok: 7-(D-fenilglicü-amido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav: 7-(D-3-hidroxi-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3- 35 -cefem-4-karbonsav: 7-(D-4-hidroxi-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav: 7-(D-2-hidroxi-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav: 40 7-(D-4-metil-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav: 7-(D-4-klór-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav: 7-(I>3-metoxi-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3--cefem-4-karbonsav: 7-(D-fenilglicil-amido)-3-etoxi-3-cefem-4--karbonsav: 7-[D-fenilglÍcil-amido(-3^)3-metil-2-butenil -l-oxi]-3-cefem-4-karbonsav: 50 7-(D-2-tienilglicil-amido)-3-metox#-3-cefem-4--karbonsav: 7-(D-2-furilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav. 7-(D-3-tienilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4- 55 -karbonsav: és 7-(D-2-tienilglicil-amido)-3-etoxi-3-cefem-4--karbonsav. A találmány szerinti eljárással előállított anti- 60 biotikumok előnyös csoportját a 3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavak képezik, ekkor az (I) általános képletben Rí = metilcsoport, és R2 = hidrogénatom. AZ előnyös 3-metoxi-3-c&fem-4-karbonsavak közül a 7-(D-hidroxi-fenilglicil-amido) -3-metoxi-3- 65 -cefem-4-karbonsavak az antibiotikumok egy további előnyös csoportját képezik. A találmány szerinti eljárással kapott antibiotikumok meggátolják az olyan mikroorganizmusok növekedését, amelyek az emberre és állatra/ nézve patogének. Ezek az antibiotikumok különösen hasznos osztályát képezik, mivel parenterálisan vagy orálisan adagolva a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott fertőzések leküzdésére hatásosak. A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös antibiotikus vegyület a 7-(D-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav. Az I. táblázatban, amely következik, ezeknek a vegyületeknek a penicillin rezisztens staphylococcus klinikai izolátumával szembeni minimális inhibitor koncentrációját (MIC) tüntetjük fel, szérum jelenlétében és távollétében. A MIC értékeket a „Grandient Plate" technikával határoztuk meg [Bryson és Sybalski, Science, 116,45, (1952)]. I. táblázat A 7-(D-fenilglicil-amido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbon-25 sav antibiotikus aktivitása penicillin rezisztens Staphylococcus-szal szemben Klinikai izolátum jele Minimális Inhibitor Koncentráció mcg/ml szérum nélkül szérummal V-41 11,4 >20 V-32 18,4 >20 X-4001 >20 >20 V-84 4,4 11,2 X-1.1 0,6 0,5 1Meticülin rezisztens Staphylococcus Az alábbi II. táblázatban a 7-(D-fenilglicil-45 -amido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav MIC értékeit mutatja egy Gram-negatív organizmussal szemben. Az adatokat a „Grandient Plate" technikával kaptuk. II. táblázat A Gram-negatív organizmussal szembeni antibiotikus aktivitás. Organizmus Minimális Inhibitor Koncentráció mcg/ml Shigella sp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens 7.2 6.6 5.1 3.6 3.8 >200 124 4