165914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-/alfa-aminoacil-amido/-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikumok
5 165914 6 -7-amino-3-(3-metil-2-butenil-1 -oxi)-3-cefem-4-karbonsav és a 7-amino-3--etoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter. 5 , A fentiek szerint előállított 7-amino-3-cefem-3--éter-4-savakat vagy észtereket ezután a (II) általános képletű fenil csoporttal vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált glicin aktív származékával acilezzük, ahol a (II) általános kép- 10 létben R jelölés az (I) általános képletben megadottal azonos. Az acilezést a 7-amino-cefalosporánsav és a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav acilezésének következő ismert módszereivel végezzük. Például, a savklorid hidrokloridját a 15 7-amino-éterrel reagáltatjuk egy halogén-hidrogén akceptor jelenlétében. Halogén-hidrogén akceptorként például tercier aminokat, piridint és trietilamint használunk, azonban az alkiloxidok, például az etilénoxid és a propilénoxid előnyös halogén- 20 hidrogén akceptorok, mivel az ezekkel az akceptorokkal a D-fenil-, D-tienil- vagy D-furil-glicil-haloidok aktív D-konfigurációjának racemizációja nem jön létre. Ugyanakkor az aminocsoporton védett fenil-, tienil- vagy furil szubszti- 25 tuált glicint az amino-éterrel kondenzálhatjuk egy kondenzálószer, például egy karbodiimid, mint a diciklohexil-karbodiifnid, jelenlétében. Az acilező savval képzett kevert anhidrideket és savat, mint például a hangyasav vagy ecetsav, is használhatjuk 30 acilezőszerként egy kondenzálószer, mint például a N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin (EEDQ) jelenlétében. Egyéb ismert acilezési eljárásoknál a fenil-, tienil-, vagy furilglicin aktív származékát, például 35 észterét, mint a pentaklór-fenil-észterét, vagy azidját alkalmazhatjuk. Általában bármilyen amid-kapcsolásos eljárást alkalmazhatunk a találmány vegyületéinek előállítására. 40 A jellegzetes fenilcsoporttal és heterociklusos csoporttal szubsztituált glicinek, amelyeket a 7-amino-éterek acilezésére használhatunk a következők: 45 D-fenilglicil-klorid-hidroklorid, D-4-hidroxi-fenilglicil-klorid-hidroklorid, 2-tienilglicil-klorid-hidroklorid, 3-tienilglicil-klorid-hidroklorid, 2-furilglicil-klorid-hidroklorid, 50 N-/t-butiloxi-karbonil/-D-fenilglicin, N-/l-karbometoxi-2-propenil/-I>-fenilglicin) és N-/t-butiloxi-karbonü/-2-tienilglicin, Egyéb amino védőcsoportokat, mint a p-met- 55 oxi-benziloxi-karbonil-, benziloxi-karbonil- és a 2,2,2-triklóretoxi-karbonilcsoportokat is alkalmazhatjuk az acilezőszer aminocsoportjainak megvédésére. Bármilyen általában használt aminovédőcsoportot alkalmazhatunk, amely csopor- 60 toknak csupán az a funkciója, hogy a reakcióképes aminocsoportot az acilezési reakció folyamán megvédjék. A találmány egy speciális kiviteli alakjában a 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro- 65 -benzilészter-hidrokloridot metilén-kloridban reagáltatjuk diazometán éteres oldatával és így a 7 - a mi n o - 3 - c ef e m-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapjuk. A 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro•benzil-észtert ezután az N-(l-karbometoxi-2-propenil)-D-fenilglicinből és klórhangyasav-metilészterből képzett vegyes anhidriddel acilezzük dimetil-benzilamin jelenlétében 25 C°-on és így a 7-[ N-( 1-karbometoxi-2-propenil)-D-fenilglicil-amido]- 3 - me t o x i- 3 -cef em-4-karbonsav-p- nitro-benzilésztert kapjuk. Az amino védőcsoportot ezután savas hidrolízissel eltávolítjuk és a p-nitrobenzil-észter-csoportot katalitikus hidrogénezéssel hidrogénnel távolítjuk el 5% palládium/szén katalizátor jelenlétében 2,5 pH-nál, így a 7-(D-fenilglicil-amido)-3--metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk. [Az (I) általános képletben ekkor R = fenÜcsoport, R! = metilcsoport, R2 = hidrogénatom.] Az antibiotikumokat előállíthatjuk egy másik találmány szerinti eljárással, először a 7-amino-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észter acilezésével, majd a 7-(fenil-, tienil- vagy furilglicil-amido)-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav terméket a fentemlített diazo vegyületek egyikével reagáltatjuk. A 3-hidroxil-észterek acilezését az előzőekben leírt módszerekkel végezhetjük, amely a 7-amino-éter acilezésére használatos. Azonban, előnyös a 3-hidroxil-észterek acilezését nem vízmentes acilezési módszerrel elvégezni. Ha egy vízmentes acilezési módszert alkalmazunk bizonyos mértékig N,0-diacilezés megy végbe, és így a kívánt N-acilezett termék és az N,0-diacilezett termék keverékét kapjuk és a diacilezett terméket a következő (la) általános képlet mutatja, ahol R a fenti jelentésű és R2 egy észtercsoportot jelent. Nem vízmentes körülmények között, például ha az acilezést vizes acetonban, vizes acetonitrilben, vagy víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószerekkel végezzük kizárólag N-acilezés jön létre. A találmány egy további speciális kiviteli formájában, a 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert N-(t-butüoxi-karbonil)-D-fenilglicinnel acilezzük EEDQ jelenlétében, és így [N-(t-butiloxi-karbonil)-D-fenilglicil-amido]-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Az acilezett terméket metilén-kloridban levő diazometánnal reagáltatjuk és így az étert a 7-[N-(t-butoxi-karbonil)-D-fenilglicil-amido]- 3-metoxi-3-cefem ••* •karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapjuk. A p-metoxibenzil csoportot és a t-butoxikarbonil amino védőcsoportot anizolban levő trifluor-ecetsawal vagy acetonitrilben levő p-toluol-szulfonsawal távolítjuk el és így a 7-(D-fenilglicilamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk. [Az (I) általános képletben ekkor Rí = fenilcsoport, és R2 = hidrogénatom.] Másrészt, az antibiotikumokat előállíthatjuk egy 7-(fenil-, tienil- vagy furilglicil-amido)-3-exometilén-cefam-4-karbonsav-észtert alkalmazva kiindulási anyagként. Ezen eljárás szerint az a-aminocsoportot az oldalláncban könnyen eltávolítható amino védőcsoporttal védjük meg, például a t-butiloxi-karbonilcsoporttal, az l-karbometoxi-2--propenil-csoporttal és a 2,2,2-triklór-etoxi-karbo-3
