165914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-/alfa-aminoacil-amido/-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikumok
165914 . 3 4 vonatkozik, mint például a 4-tluorfenil-, 4-klórfenil-, 3-klórfenil-, 2-klórfenil-, 3-brómfenil és 4-brómfenilcsoport. A metilfenilcsoport fogalom az izomer 2-, 3-, és 4-metilfenil-csoportokra vonatkozik és a metoxifenilcsoport fogalom a 4-metoxi-fenü-, 3-metoxifenil, és 2-metoxifenil csoportokra vonatkozik. Az itt használt észterképző csoport fogalom a cefalosporinok C4 karboxilcsoportjának védésére szokásosan alkalmazott észtercsoportokra vonatkozik, amelyeket bázisos vagy savas hidrolitikus körülmények között vagy katalitikus hidrogenolízissel könnyen eltávolíthatunk, hogy a szabad karbonsav csoportot visszanyerjük, flyeri karbonsavat védő csoportok lehetnek a 2,2,2-triklór-etil-, difenil-metil, (benzhidril), p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, t-butil, és trimetilszilil csoportok. Az előállításra és az itt leírt cefalosporin észterek ezt követő eltávolítására használt módszerek mind ismertek és ezeket korábban leírták már. Az (I) általános képlettel jelölt vegyületek, ahol Rí metil-, etil- vagy 3-metil-2-butenilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, értékes antibiotikumok, amelyek akkor is hatásosak, ha orálisan adagoljuk őket. Az antibiotikus vegyületeket sokféle szintetikus eljárással állítjuk elő. Az egyik eljárás szerint egy 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav észtert és előnyösen ennek sóját, például sósavas sóját alkilezzük, előnyösen egy diazo vegyülettel, például diazometánnal, hogy így a megfelelő 3-éter származékot kapjuk, például a 3-metoxi vagy 3-etoxi származékot. A 7-amino-3-éter-3-cefem-4--karbónsav észterét ezután ismert módszerek segítségével a (II) általános képletű szubsztituált glicin-származékkal acilezzük, ahol a (II) általános képletben az R jelölés az (I) általános képletben megadottal azonos. Az R2 karbonsavat védő észtercsoportot eltávolítva az antibiotikus vegyületet kapjuk. A fent leírt előállításnál, a 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav észterek előállításánál alkalmazott kiindulási anyagokat egy 7-acilamido-cefalosporánsav, mint például a 7-fenoxi-acetamido-cefalosporánsav és egy nukleofil csoportot tartalmazó kénvegyület reakciójával állítjuk elő, ismert módszerek szerint, a cefalosporánsav acetoxicsoportjának nukleofil helyettesítésével, és így egy 7-acilamido-3-tio-szubsztituált-metü-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A 3-tio-szubsztituált cefemsavat ezután cink és hangyasav segítségével dimetil-formamidban vagy Raney nikkellel hidrogén jelenlétében redukáljuk 7-acil-amido-3--exometÜén-cefam-4-karbonsawá. A savat észterezzük, például p-nitrobenzil-bromiddal és a p-nitrobenzil-észtert piridin jelenlétében foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk, így a fenoxi-acetilcsoport lehasad és a 7-amino-3-exometilén-cefam-4-karbonsav észtert kapunk. A 7-amino-3-exometilén-4-karbonsav észtert ezután inert oldószerben ózonnal reagáltatjuk —80 és 0 C° közötti hőmérsékleten és előnyösen —80 és —50 C° közötti hőmérsékleten és ily módon egy intermedier ózonid termék képződik. Az ózonidot in situ hidegen megbontjuk és így egy 7-amino-3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav észtert kapunk, mint azt a következő (A) reakcióvázlat bemutatja, ahol a képletekben R2 egy észtercsoportot jelent. 5 A jellegzetes 7-ammo-4-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav észterek a 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, a p-metoxibenzü-7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karboxilát, és a 7-amino-3-hidroxi-3-ce-10 fem4-karbonsav-2,2) 2-triklóretilészter. A jelen találmány eljárása szerint a 7-amino-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav észtereket a 3-hidroxilcsoporton alkilezzük, hogy így a 3-alkoxi-3-15 -cefem-4-karbonsav-észtereket kapjuk. Az alkoxilezést a 3-hidroxi- észternek egy diazo vegyülettel, például diazometánnal, diazoetánnal vagy 1-diazo-3-metil-2-buténnel történő reakciójával végezzük. A 3-hidroxil-3-cefem-4-karbonsav észtereket is al-20 kilezhetjük metil-jodiddal egy bázis jelenlétében, egy kénsavas alkilészterrel egy bázis jelenlétében, például dimetil-szulfáttal vagy dietil-szulfáttal, vagy a trimetil-oxonium-fluoroboráttal. Hasonló módon aktivált halogén vegyületeket is alkalmazhatunk 25 egy bázis jelenlétében a 3-hidroxi-3-cefem észterek alkilezésére. Például, az a-halogén-étereket, mint pl. a klórmetil-metiléter és a brómmetil-etiléter: az a-savhaloid-étereket, például az etil-bróm-acetát, metil-klór-acetát és etil-a-bróm-propionát, és az 30 allil-haloidokat, például allil-bromid, allil-klorid és az l-bróm-3-metil-2-bután, a 3-hidroxil-3-cefem észterekkel reagáltathatjuk és .így ezeknek a 3-alkoxi-metoxi-, a 3-karbalkoxi-metoxi illetve a 3-alliloxi éter származékát kapjuk. Az előnyben 35 részesített alkilező reagensek a diazo vegyületek, például a diazometán, diazoetán, l-diazo-3-metil-2-bután. Ezeket a diazo-vegyületeket a 3-hidroxil-3-cefem-észterekkel reagáltatjuk és így mellékreakció-termékek szennyezése nélküli 3-étereket 40 kapunk. Egyéb alkilezőszereket, például a fent leírt aktivált halogén vegyületeket, reagáltatva a kívánt 3-étereknek 4-alkilezett-3-hidroxil-2-cefem-4--karboxilátokkal és 4-alkilezett-3-alkoxi-2-cefem-4--karboxilátokkal képzett keverékeit kapjuk. Az 45 ilyen keverékeket kromatográfiásan elválaszthatjuk és így a kívánt 3-éter-észtert kapjuk. Az éterezési reakciót az egyik előnyös diazovegyület éteres oldatának a 3-hidroxil-észter inert oldószerben levő oldatához történő hozzáadásával 50 végezzük. Az éterezés megfelelő sebességgel 20 és 25 C° közötti hőmérsékleten megy végbe. A diazo-vegyületet előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A jellegzetes 7-amino-3-alkoxi éterek, amelyeket 55 előállíthatunk és a jelen találmányban használhatunk a -7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 60 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 7-amino-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-65 -triklóretilészter, 2
