165913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett oldódású propoxifén-napszilátot, azaz 1,2-difenil- 2-propionoxi- 3-metil-4-dimetilamino-bután-2-naftalin- szulfonátot tartalmazó készítmények előállítására
9 165913 10 vetően azonnal kifejti hatását. Ha a propoxifénnapszilátot az előzőekben felsorolt töltőanyagok bármelyikével keverjük, és a keverékből ismert eljárásokkal valamilyen orálisan adagolható terméket állítunk elő, úgy a hatásos vegyület az 5 adagolás után közvetlenül kifejti hatását. Ugy találtuk, hogy ha a propoxifén-napsziláttal az előzőekben megadottak szerint eljárva finom eloszlású terméket készítünk és ezt a terméket megfelelő, előnyösen az előzőekben megadott 10 módon vízben diszpergált szemcsézőszerrel keverjük, majd az így előállított képlékeny, tésztaszerű készítményből, lyukakkal ellátott lemezen nyomás alatt átpréselve azt, hosszúkás alakú darabokból álló terméket állítunk elő, amit nedvességtartalmának 15 2%-ra csökkenéséig szárítunk, úgy olyan új gyógyszerészeti készítményt kapunk, amelyből a hatóanyag hosszabb idő alatt szabadul fel. Azoknak a készítményeknek, amelyekből a 20 hatóanyag hosszabb idő alatt válik szabaddá, különböző követelményeknek kell megfelelniük. Ezek a hatóanyagok szerint változók, továbbá a legtöbb esetben attól függnek, hogy milyen fajnak kívánjuk a készítményt adagolni. Az ilyen típusú 25 készítmények iránt támasztott követelmények ebben különböznek azoktól a készítményektől, amelyekből a hatóanyag a beadást követően azonnal felszabadul. Az előnyös tulajdonságú, hosszabb időn át 30 ható készítmény olyan, hogy az adagolást követően a biológiai hatással rendelkező anyag azonnal felszabadul, és gyorsan kifejti hatását. Ezután a hatóanyag visszamaradt része lassan, de folyamatosan, néhány óra alatt válik szabaddá, 35 így a szervezet állandóan újratöltődik a hatóanyaggal, azaz a kiválasztott vagy metabolizált, és így hatástalanná vált hatóanyag pótlódik. A propoxifén-napszilát esetében előnyös tulajdonságú, hosszabb időn át ható készítményt 40 akkor kapunk, ha abból az adagolást követően azonnal (30 perc alatt) a hatóanyagnak 25%-a válik szabaddá. Előnyösen 40%-nyi mennyiségű hatóanyag az első két órában, míg 60%-a az ezt követő 6 óra alatt, óránkénti 10%-os eloszlásban 45 szabadul fel. Az 1. ábrán feltüntettük a propoxifén-napszilát felszabadulását a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítményből. A vizsgált időintervallum hét óra. Az eredmények a 50 propoxifén-napszilát in vitro meghatározásán alapszanak, a hatóanyagot a hosszú időn át ható készítmények vizsgálatára alkalmas in vitro eljárással, extrakcióval határoztuk meg [National Formulary XIII, 882-883, General Tests (1970)]. 55 Az ábrán az elméletileg legelőnyösebb görbét folyamatos vonal jelenti, a találmány szerinti eljárással előállított készítményből a szaggatott görbe szerint szabadul fel a hatóanyag. A találmány szerinti eljárással előállított készít- 60 menyből a propoxifén-napszilát hosszabb idő alatt szabadul fel, így egyrészt csökkenthetjük a készítmény adagolásának gyakoriságát, másrészt olyan készítmény áll rendelkezésünkre, amely legfeljebb 12 órán át biztosítja a hatóanyag 65 jelenlétét a kezelendő szervezetben. Az ismert módon készített, propoxifén-napszilátot tartalmazó termékek a hatóanyag hatásos koncentrációját csak 4-6 órán át biztosítják. A propoxifén-napszilátot hosszabb idő alatt felszabadító, orálisan adagolható készítmény előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a propoxifén-napszilátot és egy hordozóanyagot, például részletesen hidrolizált keményítőport, mikrokristályos cellulózt, vagy egy szacharidot, előnyösen szacharózt, dextrózt, laktózt, fruktózt vagy maltózt, vagy ezek keverékét alaposan elegyítjük, amíg egy finom eloszlású keveréket nem kapunk. A fenti finom eloszlású keveréket az ismert keverő-típusok bármelyikével előállíthatjuk. A keverés ideje általában 5—30 perc. A keverést előnyösen például szigma-keverővel végezzük. A propoxifén-napszilátot hosszabb idő alatt szabaddá tevő készítmény előállításához használt finom eloszlású terméket előnyösen úgy készítjük el, hogy az 50—80% propoxifén-napszilátot, 0—5%-ban hidrolizált keményítőt, 0-25% mikrokristályos cellulózt és 0-30% szacharózt, például szacharózt, dextrózt, laktózt, fruktózt vagy maltózt, vagy ezek keverékét tartalmazzon. A finom eloszlású keverék legelőnyösebben 70% propoxifén-napszilátot, 2,5% részlegesen hidrolizált keményítőt, 12,5% mikrokristályos cellulózt és 15% szacharózt tartalmaz. A fentieknek megfelelően a finom eloszlású keverék előnyösen háromféle hordozóanyagot tartalmaz. Nem szükséges azonban, hogy mind a három hordozóanyag jelen legyen, közülük egyet-egyet az előzőekben megadott előnyös koncentrációértéknek megfelelően külön is használhatunk. Ugyancsak nem szükséges szigorúan ragaszkodnunk a megnevezett cukrok egyikéhez, előnyös tulajdonságú, a hatóanyagot hosszabb idő alatt szabaddá tevő készítményt kapunk az öt cukor bármelyikének keverékét adagolva is. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a továbbiakban úgy járunk el, hogy az elkészített finom eloszlású keveréket egy szemcsézőszerrel, előnyösen részlegesen hidrolizált keményítővel, nátrium-karboximetil-cellulózzal, metil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy poli-vinil-piri Mi donnái keverjük. A keverést előnyösen szigma-keverővel, vagy hasonló típusú készülékkel végezzük. Nagyhatású szalag-keverő alkalmas a megfelelő keverési energia biztosítására, azonban, ha a finom eloszlású keveréket például függőleges keverőben, lapátos keverőben, vagy más, kevésbé hatékony készülékben állítottuk elő, úgy a szemcsézőszerrel való keverést egy nagyhatású, például szigmakeverővel kell végeznünk. A szemcsézőszerrel vizes diszperziót készítünk. Ha részlegesen hidrolizált keményítőt használunk, úgy szobahőmérsékletű vízhez 1-10% közötti mennyiségű anyagot adunk, a keletkezett diszperziót pedig 40 C° és 70 C° közötti hőmérsékleten 1—5 percen át főzzük, amikor a keményítőrészecskék szétesnek és a diszperzió megsűrűsödik. 5
