165913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett oldódású propoxifén-napszilátot, azaz 1,2-difenil- 2-propionoxi- 3-metil-4-dimetilamino-bután-2-naftalin- szulfonátot tartalmazó készítmények előállítására

5 165913 6 Az orálisan adagolható, a hatóanyagot hosszabb idő alatt szabaddá tevő gyógyszerészeti készítmény előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a) a propoxifén-napszilátot egy vagy több hordozóanyaggal, például zselatinezett keményítővel, mikrokristályos cellulózzal vagy egy szachariddal, például szacharózzal, dextrózzal, laktózzal, fruktózzal vagy maltózzal alaposan keverjük, amikor finom eloszlású keveréket kapunk, b)az így előállított keveréket egy szemcsézőszerrel, például részlegesen hidrolizált keményítővel, nátrium-karbdxi-metü-cellulózzal, metil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy poli-vinil-pirrolidonnal készült vizes diszperzióval keverjük, c)a b) pont szerinti eljárással előállított masszát nyomás alatt nyílásokkal ellátott lemezen préseljük át, amikor olyan rudacskákat kapunk, amelyek hosszúsága szélességüket általában meghaladja, d)a c) pont szerinti eljárással előállított terméket olyan darabokra tördeljük, amelyek hosszúsága és szélessége hozzávetőlegesen azonos, majd e)a d) pontban megadott eljárással előállított darabos termékben visszamaradó fölös mennyiségű vizet eltávolítjuk. Az 1. ábrán feltüntetjük a találmány szerinti készítményből a hatóanyag felszabadulását 7 óra alatt, összehasonlítva az elméletileg legelőnyösebb tulajdonságú, a hatóanyagot hosszabb idő alatt szabaddá tevő gyógyszerészeti készítmény megfelelő adataival. A találmány tárgya eljárás olyan új, orálisan adagolható gyógyszerészeti készítmény előállítására, amelyből a propoxifén-napszilát hosszabb idő alatt válik szabaddá. Az új gyógyszerészeti készítmény propoxifén-napszilátból és egy vagy több hordozóanyagból, például zselatinezett keményítőből, mikrokristályos cellulózból vagy egy szacharidból, például szacharózból, dextrózból, laktózból, fruktózból vagy maltózból készült finom eloszlású keverékből és szemcsézőszerből, például részlegesen hidrolizált keményítőből, nátrium-karboxi-metil-cellulózból, metil-cellulózból, hidroxi-propil-metil-cellulózból vagy poli-vinil-pirrolidonból áll. A propoxifén-napszilát molekulájában két asszimetrikus szénatom van. így a molekula négy különböző formában létezhet, ezek két diasztereomer párból állnak, mindegyik dextro- (d-) és levo(1-) forgási izomerré választható. Mivel jelenleg nem tudjuk a diasztereomer párok abszolút térbeli konfigurációját meghatározni, önkényesen a- és ^-izomereknek nevezzük őket, ahol az a-izomer alatt a kevéssé oldódó diasztereomer párt, azaz racém párt értjük. A propoxifénnapszilát kémiailag l,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetüaminobután-2-naftalinszulfonát. Ezen vegyület a-d-alakja hatásos fájdalomcsillapító, míg az a-1-alakja köhögés ellenes hatású. A találmány szerinti eljárás a propoxifén-napszilátnak mind az a-d-, mint az a-1-alakjára vonatkozik, továbbá ezek keverékére is. A fenti vegyületek előállítását és felhasználási területét a 3 065 261 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásból ismerhetjük meg. A találmány szerinti eljárással előállított új 5 gyógyszerészeti készítmény 50-80% propoxifénnapszilátot tartalmazhat egy vagy több hordozóanyag és egy szemcsézőszer mellett. Hordozóanyagként előnyösen részlegesen hidrolizált keményítőt, mikrokristályos cellulózt és a 10 szacharidok közül például szacharózt, dextrózt, laktózt, fruktózt és maltózt használunk. A részlegesen hidrolizált keményítőt úgy állítjuk elő, hogy a keményítőt vizes oldatban főzve addig hidrolizáljuk, míg a jelenlevő kernels nyítőmolekulák nagy része vagy terjes mennyisége hidratálódik és hasad. A részlegesen hidrolizált keményítőt általában porként használjuk, amit az alaposan megfőzött keményítő diszperzió levegővel való szárításával állítunk elő. 20 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítménybe szemcsézőszerként előnyösen részlegesen hidrolizált keményítőt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, hidr-25 oxi-propil-metil-cellulózt vagy poli-vinil-pirrolidont használunk. A részlegesen hidrolizált keményítőt gyakran használják szemcsézőszerként a gyógyszeriparban. Általában úgy állítjuk elő, hogy szobahőmérsék-30 létű, vagy a körüli hőmérsékletű vízhez 1,0% és 10,0% közötti mennyiségű kereskedelmi minőségű keményító'port adunk, a diszperziót ezután 1-5 percen át 40 C° és 70 C° közötti hőmérsékleten főzzük. A főzet enyhén sűrűsödik, ami az 35 egyes, de nem az összes keményítőrészecske hidratációját és a láncok megrövidülését jelzi. A részlegesen hidrolizált keményítőt szemcsézőszerként mint pasztát adagoljuk. A szemcsés termékből később szárítással eltávolítjuk a ned-40 vességet. A találmány szerinti eljárással előállított, propoxifén-napszilátból és egy vagy több, az előzőekben ismertetett hordozóanyagból álló finom eloszlású keverékben a részlegesen hidrolizált 45 keményítő legfeljebb 5%-os (a teljes súlyra számítva) mennyiségben lehet jelen. Másrészről, a részlegesen hidrolizált keményítő jelenléte a készítményben nem okvetlenül szükséges, ha használjuk, akkor 80%-os propoxifén-napszilát 50 tartalom mellett egy vagy több adalékanyagot kell hozzáadunk a készítményhez. A részlegesen hidrolizált keményítőt például mikrokristályos cellulózzal vagy egy szachariddal, például szacharózzal, dextrózzal, laktózzal, fruktózzal, vagy 55 ezek keverékével kiegészítve használjuk. Hordozóanyagként mikrokristályos cellulózt is használhatunk. A készítmény általában legfeljebb az összsúly 25%-ának megfelelő mennyiségű mikrokristályos cellulózt tartalmazhat. Ha a finom 60 eloszlású keverékben a propoxifén-napszilát koncentrációja 75% vagy ennél magasabb, hordozóanyagként egyedül a mikrokristályokból álló cellulózt használhatjuk. Abban az esetben, ha a propoxifén-napszilát koncentrációja a termék össz-65 súlyára vonatkoztatva 75%-nál kisebb, a mikro-3