165913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett oldódású propoxifén-napszilátot, azaz 1,2-difenil- 2-propionoxi- 3-metil-4-dimetilamino-bután-2-naftalin- szulfonátot tartalmazó készítmények előállítására

3 hogy a propoxifén-napszilát az alvási periódus alatt is hatásos marad és jó éjszakai alvást biztosít. A technika jelenlegi állása szerint ismert eljárások egyike sem alkalmas olyan készítmény előállítására, amelyből a propoxifén-napszilát hosszabb idő alatt válik szabaddá, tehát retard hatású propoxifén-napszilát készítményt még nem állítottak elő. Ismertek viszont orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállítására olyan eljárások, amelyekből hosszabb idő alatt szabadul fel a hatóanyag. Ezek az eljárások általában a gyógyszerrel együtt gliceridek, magasabb zsírsavak, észterek és viaszok kombinációját foglalják magukban, mely utóbbi vegyületek késleltető hatása a gyomor-bél traktusban érvényesül. Ezeket a vegyületeket az enzimek, savak, bázisok, ásványi sók és hasonlók a gyomorban és bélben levő körülmények hatására lebontják vagy megemésztik, ezáltal elnyújtják a gyógyszer feldolgozását a szervezetben. A találmány szerinti eljárás olyan gyógyszerkészítési módot biztosít, amelynél a hatóanyag hosszabb idő alatt történő szabaddá válását az aktív anyagnak a részecskéktől való megszűrésével valósítjuk meg. Ez nem függ sem a pH-tól, sem az enzim-rendszertől, következésképpen a találmány szerinti eljárás az ismert eljárásokhoz viszonyítva haladó jellegű. Az ismert nedves granulálási eljárások magukban foglalják különböző hordozóanyagok, így keményítő por, mikrokristályos cellulóz, talkum, kaolin, és hasonlók kombinációját egy bensőséges keverékben és azután a keverék nedves granulálását egy hordozóanyaggal, mint keményítő paszta, nátrium-karboxil-metil-cellulóz vizes diszperziója, és hasonlók, ezt követően a granulátumot szitálják és szárítják, a nedvesség eltávolítására. A szárított granulátumot ezután megőrlik alacsony teljesítményű kalapácsos malomban, viszonylag durva, száraz granulátum előállítására, melyet a későbbiekben betáplálnak egy nyomással működő gépbe és tablettákat készítenek belőle. A találmány szerinti eljárás során a nedves granulátumot nyomás alatt extrudáljuk, és viszonylag kis perforációjú lemezen átnyomjuk. Az extrudátumot ezután egységes méretű, lényegében gömbölyű testekké alakítjuk, majd a nedvességet eltávolítjuk. További kezelés nem szükséges. A találmánynak az ismert eljárásokhoz viszonyított haladó jellege abban van, hogy olyan granulát állítunk elő, amelyekből a hatóanyag hosszabb idő alatt szabadul fel. Ezt az extrudáló műveletben alkalmazott nyomás segítségével érjük el, amely a készítményben szorosan összesajtolja az alkotórészeket, még nedves állapotban. Továbbmenve, a szaggatáskor lényegében gömbölyű részecskék formázása hengerléssel és gyúrással a nedves részecskéket nagy tapadású masszává sajtolja, amely száradás után ellenáll a felbomlásnak vizes közegben. A késleltetett oldóhatású készítmények és az ezek előállítására használt eljárások tehát igen jelentős gyógyászati alappal rendelkeznek. E területen számos szabadalom érvényes jelenleg is. 4 Általában az eddigi késleltetett oldóhatású készítmények jelentős része - mint említettük -viaszokkal, zsírokkal, e viaszok vagy zsírok származékaival, vagy különböző cellulóz- vagy 5 szintetikus anyagokkal volt bevonva. Más késleltetett oldóhatású készítmények oldhatatlan mátrixból álltak, melybe a hatóanyagot bezárták vagy beépítették. Ilyen például a 2 921 883 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, melyben 10 különböző bevonatokat ismertetnek, vagy a 2 665 236 sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, melyben a készítmény tabletta, mely paraffinviasz mátrixot tartalmaz. Egyik eddigi irodalmi adat sem ad útmutatást 15 késleltetett oldódású propoxifén-napszilát készítmény előállítására. Az eddigiekben a granulumok borítását nem egységesítették olyan mértékben, hogy minden részecske ugyanolyan mennyiségű viasszal, zsírral vagy cellulóz-anyaggal, vagy bár-20 mely más anyaggal lett volna borítva. Ezenkívül a tablettázóprés nyomásán kialakított mátrix nem is lehet egyenletes. Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmény előállítására, mely 25 hatóanyagként propoxifén-napszilátot tartalmaz, és késleltetett oldódással rendelkezik, azaz retard hatást biztosít. A propoxifén-napszilátot tartalmazó gyógyszerészeti készítmény előállítására a találmány sze-30 rinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a) a propoxifén-napszilátot az előzőekben megadott hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal alaposan összekeverjük, így finom eloszlású ke-35 véreket kapunk, b)az előzőekben megadott szemcséző szerek egyikéből vizes diszperziót készítünk, amit az a) pont szerint előállított finom eloszlású keverékkel addig keverünk, míg képlékeny, tésztaszerű ké-40 szítményt kapunk, c)a b) pont szerinti eljárással előállított képlékeny masszát nyomás alatt viszonylag kis átmérőjű nyílásokkal ellátott lemezen átpréselve hosszúkás rudacskákká alakítjuk, végül 45 d) a c) pont szerinti eljárással előállított hosszú rudacskákat vagy szárítjuk és körülbelül azonos hosszúságú és szélességű darabokra vágjuk, vagy előnyösen, először egy egyenetlenül mozgó lemezen lényegében azonos hosszúságú és szélességű 50 darabokra törjük az előállított rudacskákat és végül a darabos terméket a visszamaradt nedvesség eltávolítására szárítjuk. A találmány olyan orálisan adagolható gyógyszerészeti készítmény előállítására vonatkozik, 55 amely propoxifén-napszilátból és egy vagy több hordozóanyagból, például zselatinezett keményítőből, mikrokristályos cellulózból vagy egy szacharidból, például szacharózból, dextrózból, laktózból vagy maltózból készült finom eloszlású 60 keverékből és szemcsézőszerből, például részlegesen hidrolizált keményítőből, nátrium-karboximetil-cellulózból, metil-cellulózból, hidroxi-propilmetil-cellulózból vagy poli-vinil-pirrolidonból áll, és amelyből a hatóanyag hosszabb idő alatt válik 65 szabaddá. 2