165900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolecetsav-származékok és sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 165900 4 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a fenti gyógyhatások elérésére gyógyászati készítményekké alakíthatjuk át. A gyógyászati készítmények adott esetben más hasonló vagy eltérő hatású ható- 5 anyagot is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisai a kezelt bántalomtól függenek, a napi dózis embernél általában 50-3000 mg. Az (I) általános képletű vegyületeket tártai- 10 mázó gyógyászati készítményeket orális, parenterális, rektális úton vagy helyileg alkalmazhatjuk. Ha a vegyületeket orális úton kívánjuk a szervezetbe juttatni, akkor a szokásos adalékanyagokat és töltőanyagokat tartalmazó drazsékat, 15 granulátumokat, tablettákat, kapszulákat, oldatokat, szirupokat, emulziókat vagy szuszpenziókat állíthatjuk elő. Parenterális adagolásra például a szóban forgó vegyületek sóinak vizes oldatát alkalmazhatjuk. 20 Rektális alkalmazás céljára szuppozitóriumokat használunk, a helyi bántalmakat öblítőfolyadékokkal, kenőcsökkel vagy krémekkel kezelhetjük. Mint említettük, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények adott 25 esetben további — eltérő vagy azonos hatású — hatóanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok 30 rendelkeznek jó farmakológiai hatással, amelyekben Rt p-klórfenil-, p-brómfenil-, p-fluorfenil-, m-klórfenilcsoportot, rövid szénláncú alkoxi- 35 csoportot vagy 2',3'-dimetilfenilcsoportot jelent, R2 és R 3 metilcsoportot jelent, R4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. 40 Ezekre a vegyületekre az alábbi példákat említjük meg: 1 -(p-klórfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav l-(p-fluorfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav 1 -(p-fluorfenil)- 2-metil-5-fenil-3-pirrolecetsav 45 1 -(m-klórfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav l-(p-klórfenil)-2-metil-5-fenil-3-pinolecetsav l-(p-fluorfenil)-2-metil-5-(p'-metilfenil)-3--pirrolecetsav l-(p-brómfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav 50 l-(2',3'-dimetilfenil)-2,5-ámetil-3--pirrolecetsav l-(p-metoxifenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav a-[l-(p-klórfenil)-2,5-dimetil-3-pirrol]-propionsav. 55 A találmány szerinti eljárásban (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki. A képletben R1; R 2 , R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fent megadottakkal, Y cianocsoportot, egy -COOR5 általános 60 képletű csoportot, savamidcsoportot vagy egy —C(=S)NR6 R 7 általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletekben Rs , R 6 és R 7 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R6 és R 7 pedig a közbezárt nitrogén- 65 atommal és egy oxigénatommal együtt morfolinocsoportot alkothat. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás lényege az, hogy (II) általános képletű vegyületeket hidrolizálunk. A hidrolízist célszerűen víztartalmú vagy vízmentes alkohol oldószerben, szobahőmérséklet és a szóban forgó oldószer forráspontja közötti hőfokon valósítjuk meg. Ha a (II) általános képletben Y nitrilcsoportot vagy egy —COORs általános képletű csoportot jelent, amelyben R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor a hidrolízist célszerűen bázis, így nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát vagy káliumkarbonát jelenlétében víztartalmú vagy vízmentes alkohol oldószerben valósítjuk meg. Ha a (II) általános képletben Y savamidcsoportot vagy egy —C(=S)NR6R 7 általános képletű csoportot jelent, akkor az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen Willgerodt-reakcióval vagy Willgerodt-Kindler reakcióval állíthatjuk elő. Ez utóbbi reakció utolsó lépése lúgos vagy savas közegben végzett hidrolízis. A (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az ,,A" reakcióvázlatban foglaltuk össze. A reakcióvázlaton szereplő 1. reakció kiindulási anyagát Mannich-reakcióval állítjuk elő. A reakció végrehajtására egy 1,2,5-triszubsztituált pirrolszármazékot oldószerben, így etanolban, ecetsav ban vagy toluolban formaldehiddel és egy HN(R7) 2 általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk. Az R7 csoport rövidszénláncú alkilcsoport lehet vagy a két R7 csoport a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot vagy morfolinocsoportot alkothat. A kvaterner ammóniumsót legcélszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkilhalogenidet, így metiljodidot oldószer, így etanol vagy aceton jelenlétében reagáltatunk a fenti aminnal. A nitrilt ismert módszerrel úgy készíthetjük, hogy a fenti kvaterner sót egy alkálicianiddal reagáltatjuk. A reakció megvalósítására a következő oldószerek a legalkalmasabbak: etanol, izopropanol, dimetilszulfoxid, dimetilformamid. A reakcióelegy hőmérséklete 50—100C0 között van. A 2. reakcióval felírható formilezési eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy 1,2,5-triszubsztituált pirrolszármazékot toluolban vagy 1,2-diklóretánban dimetilformamiddal és foszforoxikloriddal reagáltatunk. A keletkezett aldehidet a szokásos módszerekkel redukáljuk, így alkálihidridekkel, például nátriumbórhidriddel. A közbenső alkoholt egy Pyr-COORs általános képletű pirrolkarbonsavészter redukciójával is előállíthatjuk ezt a vegyületet pedig egy R2 -CO-CH 2 -CH-(C0OR S )COR3 általános képletű 7-diketon és egy Rí NH2 általános képletű amin kondenzációjával állíthatjuk elő, amely képletekben a helyettesítők jelentése megegyezik a fent megadottakkal, Pyr jelentése az A reakcióvázlaton feltüntetettel azonos. A 3. reakcióval leírható átalakítást legcélszerűbben úgy valósítjuk meg, hogy a nitrilt bázikus kondenzálószerrel, így fémnátriummal, nátrium-2
