165900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolecetsav-származékok és sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
165900 amiddal, nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidriddel, továbbá egy R4 X általános képletű alkilhalogeniddel kezeljük, amely képletben X halogénatomot jelent és R4 jelentése a fenti. A reakció végrehajtására alkalmas oldószerekre például az 5 ammóniát, az étert, a tetrahidrofuránt, a dimetilszulfoxidot vagy a dimetilformamidot soroljuk fel. A 4. reakció szerint a nitrilt ismert eljárással észterré alakítjuk, az R4 csoportot a 3. reakciónál ismertetett eljárással vihetjük be a 10 molekulába. Az 5. reakció által leírt átalakítás során a nitrilt először karbetoxilezzük, majd a vegyületet önmagában ismert eljárással monoalkilezzük, végül alkálifémes kezeléssel egylépéses hidrolízist és 15 dekarboxilezést végzünk. A kiindulási anyagokként alkalmazott 1,2,5-triszubsztituált pirrolszármazékokat Knorr—Paal eljárással egy R2 -COO-CH 2 -CH 2 -CO-R 3 általános képletű 7-diketon és egy R!—NH2 20 általános képletű amin közötti kondenzációval állíthatjuk elő. A képletekben szereplő helyettesítők jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A kondenzáció oldószerben —így benzolban, toluolban vagy ecetsavban — igen könnyen vég- 25 bemegy. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákon mutatjuk be, majd ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farma- 30 kológiai hatását. 1. példa l-(p-Klórfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav. a) l-(p-Klórfenil)-2,5-dimetil-3-(dimetil-aminometil-pirrol-jódmetilát. 35 40 47 g (0,23 mól) l-(p-klórfenil)-2,5-dimetilpirrolt finoman porított állapotban lassan, keverés közben beadagolunk 47,5 ml 40%-os vizes dimetilamin-oldat, 57,5 ml ecetsav és 27,5 ml 35%-os formaldehid keverékébe. Az elegyet egy éjszakán 45 át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 100 ml éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázishoz hozzáadunk 700 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldatot és ismét éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és be- 50 pároljuk. A párlási maradékként kapott anyaghoz hozzáadunk 60 ml abszolút alkoholt, majd cseppenként, keverés közben 34,1 g metiljodidot. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot szűrve 85,9 g fenti terméket kapunk. 55 op.: 197-201 C° (bomlás közben). Hozam: 92,5%. b)l-(p-Klórfenü)-2,5-dimetil-3-pirrol-acetonitril. 60 166 g (0,41 mól) fentiek szerint előállított terméket 600 ml dimetilszulfcxiddal elegyítünk, majd az elegyhez hozzáadunk 66,6 g nátriumcianidot és a keveréket nitrogénbevezetés közben 65 3,5 órán keresztül 100 C°-on tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 1500 ml vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot vákuumban rektifikáljuk: ilyen ,ódon 62,1 sárga, gyorsan szilárduló olajat kapunk. A megszilárdult terméket vizes metanolban átkristályosítva 57,4 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 86-88 C°, fp.: 0>4 :158-161 C*. Hozam: 56%. Elemzés: Számított: Talált: C = 68,71%, N = 11,45%, C = 68,75%, N = 11,45%. H = 5,35%, H = 5,30%, c) 1 -(p-Klórfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav. 64 g fentiek szerint előállított nitrilt és 64 g káliumhidroxidot beadagolunk 300 ml etanolba, majd az elegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az alkoholt bepároljuk és a párlási maradékot 300 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd 20%-os sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, petroléterrel és igen kevés éterrel mossuk. Ilyen módon 58,5 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 99,5-101 C8 , hozam: 85%. A kapott vegyületet izopropiléterből átkristályosítva 112—114 C° olvadáspontú anyagot 03-módosulat) kapunk, ha pedig az átkristályosítást dietiléter-pentán keverékben végezzük, 102-104,5 C° olvadáspontú terméket (a-módosulat) állíthatunk elő. Elemzés: Számított: C = 63,75%, H = 5,35%, N = 5,30%, Talált: C = 63,60%, H = 5,26%, N = 5,45%. 2. példa l-(p-Klórfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolecetsav. a) l-(p-Klórfenil)-2,5-dimetil-3-acetilpirrol. 9,5 g 3-acetil-2,5-hexándion 50 ml benzolban készített elegyéhez hozzáadunk 7,7 g p-klóranilint, majd az elegyet — a keletkezett víz azeotróp formájában történő eltávolítása közben — 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő eltelte után a feleslegben levő oldószert lepárlással eltávolítjuk és a maradékot vákuumban rektifikáljuk. A kapott cím szerinti vegyület narancssárga olaj, amely gyorsan kristályosodik, fp.: 144-146 Ce (0,1 Hgmm nyomáson). Hozam: 80%. A terméket hexánból átkristályosítva 80-81 C° olvadáspontú anyagot kapunk. 3
