165887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- [3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-IL-oxi)-propil]- piperazin származékok előállítására

9 165887 10 10. példa l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-l-il]-4-(2-aminofenil)-piperazin 5 20,6 g (50 mmól) l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2-hidroxi-prop-l-ü]-4-(2-nitrofenil)-piperazint (előállítása a 9. példában leírtak szerint), Raneynikkel katalizátor jelenlétében tetrahidrofuránban 10 hidrogénezünk a 7. példában leírt eljárás szerint. Ezen a módon 19,4 g (az elméleti 85%-a) 1 - [ 3 - ( 5,6, 7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-2-hidroxi-prop-1 -ü]^(2-aminofenil)-piperazin-dihidrokloridot nyerünk. Op.: 268-271 C . Ebből a szokásos módon 15 állítjuk elő a szabad bázist, amely 103—104C°-on olvad. 11. példa 20 1 -[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l -il-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(2-acetaminofenil)-piperazin 25 9,5 g (25 mmól) l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2-hidroxi-prop-l-il]-4-(2-aminofenil)-piperazint (előállítása a 10. példában leírtak szerint), 50 ml vízmentes piridinben, 5,1 g (50 mmól) ecetsavanhidriddel acetilezünk és 11,6 g sósavval történő 30 kezelés után egy erősen folyós terméket kapunk, amely 70C°-on bomlani kezd. Ebből a hidrokloridból llg-ot 100 ml metanolban oldunk, és 30 ml 2 n káliumhídroxidoldatot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 20C°-on tart- 35 juk. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz kevés vizet, majd híg sósavat adunk pH = 5 értékig és az olajos fázist izopropanolban felvesszük. Sósavas éter hozzáadása után kiválik 40 az l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2-hidroxi-prop- l-ü]-4-(2-acetaminofenil)-piperazin-dihidroklorid. Termelés az elméleti 76%-a. Op.: 179-183 C° 45 (bomlás közben). 12. példa 50 A találmány szerint előállított vegyületek hatásos vérnyomáscsökkentő szerek. A vegyületeket különösen hatásosnak találtuk időszakos és állandó magas vérnyomású személyek kezelése során, elsősorban magas kamrai nyomás tünetek- 55 nél. E vegyületek alkalmasak csaknem minden állandósult és fokozódó hipertenziv fertőzés kezelésére, beleértve az olyan eseteket is, melyeknél a vérnyomás mérsékelten emelkedett. Ugyancsak hatásosnak bizonyultak a vegyületek 60 vese-eredetű vérnyomásnövekedés esetében is, ideértve a vese- és vesemedencegyulladások, például pyelonephritis, glomerulonephritis és renalis amyloidosis esetén fellépő másodlagos vérnyomásemelkedést is. 65 A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, pirula, tabletta, kapszula, por stb. alakban. Ilyen esetben a legalkalmasabb adagolási forma az 1-20 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta. Adagolhatok ezenkívül a vegyületek parenterálisan is, ilyen esetekben 10 mg/ml koncentrációjú injekcióoldatok az előnyösek. Az alkalmazott dózis függ a személy állapotától, a kezelés erősségétől és attól, hogy a személy járó- vagy fekvőbeteg. A kezelést alacsony dózisokkal (1 mg) kell kezdeni, és ezt fokozatosan emelni, a betegnek a szerre mutatott érzékenységének megfelelően. A dózis 5-7 napos időközönként emelhető, míg 1-20 mg napi dózist érünk el. A találmány szerinti vegyületek hatásának megalapítására a következőkben leírt kísérleteket végeztük. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását 30 perccel 2,5 mg/kg intravénás injekció beadása után mértük, kutyákon. Az állatokba artériás és vénás katétereket vezettünk, és ily módon vizsgáltuk a vérnyomás változását. A következő táblázatban feltüntetett értékek minden esetben 6-6 mérés átlagos értékei. A vizsgálat során a következő vegyületeket vizsgáltuk: A = 4<2-klór-fenÜ)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft -1-il-oxi)-prop-l-il]-piperazin B = 4<2-metütio-fenil)-l-[3-(5,6,7,8--tetrahidronaft-1 -ü-oxi)-prop-1 -il j --piperazin C = 4<2-metil-fenil)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-l-il]-piparazin D = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-propil]-4-fenil-piperazin € = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft 1-il-oxi)-propil]-4-(2-metoxi fenil)-piperazin F = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-Ü-oxi-)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin G = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop- l-ü]-4-fenil-piperazin H = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1-il]-4-(2-metil-fenil)-piperazin I = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-l-il]4-(2-klór-fenil)-piperazin J = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(2-metiltio-fenil)-piperazin K = l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-l-il]-4-(4-klór-fenil)-piperazin A kísérletek eredményeit az alábbi táblázat mutatja: kontrollként l-fenil-4-[3-(l-naftiloxi)-2--hidroxi-propilj-piperazint használtunk. 5