165887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- [3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-IL-oxi)-propil]- piperazin származékok előállítására

7 165887 8 5. példa l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1-il]-4-(2-metiltiofeníl)-piperazin 5 10,2 g (50 mmól) l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2,3-epoxipropánt és 10,4 g (50 mmól) l-(2--metiltiofenil)-piperazint összemérünk és 24 órán keresztül zárt edényben állni hagyjuk, ezután 10 ligroin hozzáadásával kikristályosítjuk. A kristályokat leszívatva 19,8 g (96%) l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-2-hidroxi-prop-1 -il]-4-(2-metil tiofenil)-piperazint nyerünk, amelyet ligroin és etilacetát (4:6) elegyből átkristályosítunk. A 15 termelés 15,6g (az elméleti 76%-a). Op.: 120-121 C°. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 20 l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(3-trifluormetilfenil)-piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il--oxi)-2,3-epoxipropánból és l-(3-trifluor-metilfenil)-piperazinból. 25 Termelés az elméleti 74%-a. Op.: 104-105 C°, ligroin-etilacetát 8 : 2 elegyből átkristályosítva. l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(4-klórfenil)--piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il- 30 -oxi)-2,3-epoxipropánból és l-(4-klórfenil)-piperazinból. Termelés az elméleti 67%-a. Op.: 94 C°, etilacetát-ligroin (2 : 8) elegyből átkristályosítva. l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2- 35 -hidroxi-prop-1 -il] -4-benzil-piperazint l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2,3--epoxipropánból és 1-benzilpiperazinból. Termelés az elméleti 64%-a. A dihidroklorid 40 olvadáspontja 236-237 C°. 6. példa 45 1 -[ 3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-1 -il]-4-(2-nitrofenil)-piperazin 75,0 g (0,29 mól) l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il- 50 -oxi)-3-bróm-propán (előállítása az 1. példa szerint), 60,0 g (0,29 mól) l-(o-nitrofenil)-piperazin, 59 g (0,58 mól) vízmentes trietilamin és 250 ml abszolút tetrahidrofurán keverékét 28 órán keresztül, állandó keverés közben, a visszafolyatás 55 hőmérsékletén tartjuk, majd lehűtjük és leszívatjuk a kicsapódó trietilamin-hidrobromidot. A szűrletet vákuumban, bepárolva viszkózus, sötétvörös olaj marad vissza. A nyersterméket dioxánban oldjuk és sósavgáz bevezetésével hidro- 60 kloriddá alakítjuk, melyet etanolból átkristályosítunk. Ily módon nyerjük az l-[3-(5,6,7,8-tetrahi d r o na f t -1 - i l-oxi)-prop-1-il]-4-(2-nitrofenil)-piperazin-hidrokloridot. Termelés az elméleti 73%-a. Op.: 214-215 C°. 65 7. példa l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-prop-l-il]-4-(2-aminofenil)-piperazin 22,7 g (57,5 mmól) l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-1 -il]4-(2-nitrofenil)-piperazint (melyet a 6. példa végtermékének hidrokloridjából tömény nátriumhidroxidoldattal történő kezeléssel állítunk elő) 150 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és 20,0 g Raney-nikkel katalizátor hozzáadása után, rázás közben, normál nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután elválasztjuk, és vákuumban lepároljuk a tetrahidrofuránt. Az olajos maradékot sósavval kezelve hidrokloriddá alakítjuk át. Ily módon az l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-prop-1 -il]-4-(2-aminofenil)-piperazin-dihidrokIoridot kapjuk, 20,4 g mennyiségben (az elméleti 89%-a). Op.: 256-258 C°. 8. példa 1 -[ 3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-1 --ü]-4-(2-acetaminofenil)-piperazin 18,3 g (50 mmól) l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-prop-1 -il]-4-(2-aminofenil)-piperazin (melyet a 7. példa végtermékéből tömény nátriumhidroxidoldattal történő kezeléssel állítunk elő) 100 ml vízmentes piridines oldatához keverés közben 6,1 g (60 mmól) ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet egy órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz kevés vizet adunk és egy órán át 30-35 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel többször kirázzuk. Az egyesített éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, végül az étert ledesztilláljuk. Az olajos bepárlási maradékot nagyon kevés éterrel kikristályosítva 16,4 g l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il-oxi)-prop-1 -il] -4-(2--acetaminofenil)-piperazín keletkezik (az elméleti 80%-a). Op.: 100-101 C°. 9. példa l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-ü-oxi)-2--hidroxi-prop-1 -il]-4-(2-nitrofenil)-piperazin 54,4 g (268 mmól) l-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il-oxi)-2,3-epoxipropánt (előállítása a 4. példa szerint), 55,5 g (268 mmól) l-(o-nitrofenil)-piperazinnal összekeverünk, és zárt edényben egy napig állni hagyjuk. Ezután kevés izopropanol hozzáadásával a terméket kikristályosítjuk. 500 ml izopropanolból történő átkristályosítás után 88,9 g (az elméleti 81%-a) tiszta l-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaf t-1 -il-oxi)-2-hidroxi-prop-l-il]-4-(2-nitrofenil)piperazint nyerünk. Op.: 88-89 C°. A szokásos módon állítjuk elő a hidrokloridot, amely 186-187 C°-on olvad. 4