165871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-hidroklorid tisztítására és vizes oldatból való kinyerésére
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 165871 JÉ/L Nemzetközi osztályozás: IKSy Bejelentés napja: 1973. V. 11. (AE-382) C 07 c 103/19 ^gp Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. V. 11.(252,175) ^-— - : -""""70^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1974. VII. 27. Megjelent: 1976. II. 28. ^ í • / i'; r. a ^ Feltaláló: Tobkes Martin vegyész, Spring Valley, New York, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-hidroklorid tisztítására és vizes oldatából való kinyerésére 1 2 A találmány tárgya eljárás az I képletű 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciklinnek vizes oldatból, mint pl. kristályosítási anyalúgból történő kinyerésére. Közelebbről a találmány tárgya 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciklin-hidroklorid kalciumklorid komplexének előállítása és ebből a tisztított 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciklin regenerálása. A 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciklin (a továbbiakban minociklin) értékes antibiotikum, amelyet a 7-(N,N'-dikarbobenziloxmidrazino)-6-demetil-6-dezoxitetradiklin reduktív metilezésével állíthatunk elő. A minociklin előállítását a 150 709 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A minociklin előállításával foglalkozik a 3 403 179 és a 3 483 251 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás* is. Ismert eljárásokat alkalmazva, a kristályosítás 20 során 10—30 mg/ml oldékonysági veszteséggel kell számolni, ami a minociklin-monohidroklorid hozam 6-18%-os csökkentését vonhatja maga után. A minociklin-monohidroklorid átkristályosítása során kapott anyalúg jelentékeny mennyiségű szennyezést 25 tartalmaz, elsősorban epi-minociklin formájában. A találmány szerinti eljárás feladata, hogy az anyalúgban levő rmnocikhn-monohidrokloridot kalciumklorid komplex formájában, jó hozammal és nagy tisztasággal kinyerje. 30 10 15 A minociklin 5,6 pH érték fölött kalciummal kelátot képez, amely a minociklin egy móljára vonatkoztatva l-2gatom kalciumot tartalmaz. Ezek a kelátok vízben viszonylag oldhatatlanok. Az anyalúgból 7,5-8,5 pH tartományban a minociklin kalcium komplexe a szűrési nehézségek miatt nehezen nyerhető ki. Az így kapott termék 22-28% epi-minociklint tartalmaz. Azt találtuk, hogy alacsony pH érték mellett végzett elkülönítéssel jó szűrési tulajdonságokkal rendelkező kalciumklorid komplexet kapunk és a komplex csak kis mennyiségű epimert tartalmaz. 3,5 pH értéknél a kapott anyag jól szűrhető és az epimer tartalom mindössze 3,4%. A kapott anyag oldékonysága eltér a minociklin-hidroklorid vagy a kalcium kelát oldékonyságától. Amennyiben az elkülönítést híg oldatból, pl. anyalúgból végezzük, a vegyület 2,8 pH-nál kristályosodni kezd, majd 4,3-4,4 pH értéknél újra oldódik, ezt követően 5,8 pH értéknél (feltehetően kelátként) kicsapódik. Tömény oldatban a csapadékképződés 1,4 pH értéknél indul meg. Ezzel szemben a minociklin-hidroklorid csak 2,2 pH érték felett kezd kicsapódni, a visszaoldódás csak 6,5 pH-nál indul meg. Kalciumklorid jelenlétében 3,5-ös pH értéknél elkülönített anyag vizsgálata azt mutatja, hogy az anyag (minociklin HC1)4 • CaCl 2 • nH 2 0 összetétellel rendelkezik, ahol n jelentése 7-13 közötti egész szám, a szárítás mértékétől függően. 165871
