165871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-hidroklorid tisztítására és vizes oldatból való kinyerésére
165871 4 A molekula klórtartalma túlságosan magas ahhoz, hogy kelátról lehessen szó, ezért fel kell tételezni, hogy a vegyület a kalciumklorid és a minociklin-hidroklorid komplexe. A tetraciklin kalcium-kelátja a szakirodalomban ismeretesek. 5 [J.A.C. S. 73, 4211 (1951)] A találmány szerinti eljárással kapott vegyületet fotometriásan, titrimetriásan megvizsgálva azt találjuk, hogy az nem kelát, hanem kettős só (vagy komplex), ahol egy mól minociklin-hidrokloridra 1/4 mól kalciumklorid esik. 10 A magasabb pH-nál elkülönített kelátok 1-2 gatom kalciumot tartalmaznak a semleges minociklinre vonatkoztatva, és általában kloridiontól mentesek. A gyakorlatban a kalciumklorid-minocildin-riidroklorid komplexet 3,1—4,2 pH tartományban külö- 15 níthetjük el, a minimális oldékonyság 3,3-3,9 pH érték között van. A kalcium és a minociklin mólaránya 0,3—1,2 között változhat, az optimális tartomány 0,5-0,9 között van. Az oldathoz 15—20 súlyszázalékban valamilyen vízoldaható 20 kloridot adva (ammóniumklorid, nátriumklorid, vagy káliumklorid), a komplex oldékonysága nagymértékben csökken, és jelentős mértékben megnövekszik a csapadékképződés. A termék 0 és 40 C° között kristályosítható. Más kalciumsókkal, 25 így kalciumacetáttal, kalciumnitráttal hasonló, ha nem is optimális eredményt lehet elérni. 40 C°-on a minociklin-oldathoz kalciumkloridot adva optimális hozamot és kedvező szűrési tulajdonságokat lehet elérni. A legjobb eredménye- 30 ket abban az esetben kapjuk, ha a szűrés előtt a szuszpenziót 0 C°-on legalább 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ez esetben az anyalúg koncentrációjától és szennyezés mennyiségétől függően 27—89% minociklin hozamot lehet kapni. Általában a 35 hozam értéke 60-65%. A termékben levő szennyezés mennyisége 3,4%, nagyrészt epi-minocilin. A lecsapott komplex minociklin-tartalmát egy cserebomlási reakcióval nyerjük ki. A komplexet 40 megbontjuk és a kalciumklorid komponenst az antibiotikumtól elkülönítjük. Az elkülönítést egy vízoldhatatlan kalciumsó képzéssel biztosítjuk. Erre a célra hidrogénfluoridot, laurinsavat, oxálsavat, palmitinsavat vagy bórkősavat alkalmazhatunk. A 45 keletkező oldhatatlan kalciumsót szűréssel különítjük el. A regenerálást célszerűen oly módon végezzük, hogy a komplex híg sósavas oldatát oxálsavval kezeljük, a keletkező kalciumoxalátot leszűrjük, a pH-t 4,0 értékre állítjuk, amikor a 50 minociklin-hidroklorid az oldatból kikristályosodik. A találmányt az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 55 Minociklin-monohidroklorid-kalciumklorid-komplex előállítása. 250 ml, kristályosításból visszamaradt anyalúghoz (32,2 mg/ml vízmentes minociklin-hidroklorid 60 tartalommal) 5,18 mg kalciumklorid-dihidrátot adunk. A pH-t 3,5-re állítjuk. A keletkező kristályokat leszűrjük, 5 ml vízzel mossuk, majd vákuumban 40C°-on szárítjuk. 2,66 g (26,9%-os hozam) 813 mcg/mg vízmentes minociklin-hidro-65 klorid tartalmú címszerinti vegyületet kapunk. A termék 1,6% kalciumot és 27,5 mcg/mg epi-minociklint tartalmaz. 2. példa Minociklin-monohidroklorid-kalciumklorid-komplex előállítása. 18,8 ml 0,5 mólos kalciumklorid-oldat és 3,33 ml 6n sósav-oldat elegyéhez 10 g minociklin-hidrokloridot adunk. (Hatóanyagtartalom: 858 mcg/mg semleges minociklin.) Az elegy pH-ját 6n sósav-oldat segítségével 1,35-re csökkentjük, majd az így kapott oldathoz részletekben 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. 2,0 pH értéknél sűrű szuszpenzió keletkezik, amelyhez további 20 ml vizet adunk. Ezt követően a szuszpenzió pH-ját 3,5-re állítjuk, majd egy óra hosszat keverjük, leszűrjük és a csapadékot vákuumban 35 C°-on szárítjuk. 9,57 g narancs színű címszerinti terméket kapunk, amely 800 mcg/mg semleges minociklint, ill. 864,4 mcg/mg vízmentes minociklin-hidrokloridot tartalmaz (hozam 89,3%). Analízis a (C23 H 27 N 3 0 7 • CaCl 2 • 12H 2 0 képletre számított talált C = 47,97%, N = 7,30%, Ca = 1,74%, C = 48,10%, N= 7,25%, Ca = 21,73%. H = 5,95%, Cl = 9,24%, H = 6,15%, Cl = 8,90%, Szárítási veszteség: számított: 9,39%, talált: 10,25%. Spektrofotometriás vizsgálat (vízmentes minociklin-hidrokloridra): számított: 85,5%, talált: 864%. 3. példa Minociklin-monohidroklorid-kalciumklorid-komplex előállítása. 1,5 liter, a minociklin kristályosításából származó anyalúghoz (10 800 mcg/ml semleges minociklin tartalommal) 225 g nátriumkloridot adunk, majd az oldatot 40C°-ra melegítjük. Ehhez 31,9 ml 1 mólos kalciumklorid-oldatot adunk és a pH-t 3,5-re állítjuk. Ezt követően az elegy hőmérsékletét 5 C°-ra csökkentjük. A kapott kristályos szuszpenziót 6 óra hosszat 5 C°-on állni hagyjuk, majd a terméket leszűrjük. A kapott anyagot vákuumban 40 C°-on szárítva, 15,35 g (72,0%) címszerinti terméket kapunk, amely 760,2 mcg/mg minociklint, 1,71% kalciumot, valamint 17,8 mcg/mg epi-minociklint tartalmaz. 4. példa A minociklin-hidroklorid-kalciumklorid-komplexnek minociklin-hidrokloriddá való átalakítása. 2
