165865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok előállítására
7 165865 8 A fenti pirimidin-vegyület metiltio-csoportját az 1. példában ismertetett Raney-nikkeles redukcióval hasítjuk le. 56%-os hozammal 2,4-diamino-5-(3,5-diterc-butil-4-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. A tisztított só 272-275 C°-on olvad. Elemzés C20 H 30 N 4 OHCl képletre: számított: C = 63,39% H = 8,25% N = 14,78%; talált: C = 63,39% H = 8,35% N = 14,70%. 4. példa 26,4 g 2,4-diamino-6-merkapto-pirimidin 185 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához 20,3 g etilbromidot és egyfázisú elegy képződéséhez szükséges mennyiségű etanolt adunk hűtés közben. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a koncentrátumot pH = 5-6 értékre savanyítjuk. A kapott elegyet hűtjük. 20 g 2,4-diamino-6-etiltio-pirimidint kapunk, amely etanolos átkristályosítás után 152,5-153,5 C°-on olvad. 3,85 g nátriummetoxid 115 ml etilénglikollal készített oldatához keverés közben 11,0 g 2,4-diamino-6-etiltio-pirimidint és 16,0 g N,N-dimetil-3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzilamin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át 140—150 C°-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd jégecettel semlegesítjük és 0 C°-ra hűtjük. A kivált terméket leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, és szárítjuk. 18 g 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzil>6-etiltio-pirimidint kapunk, amely etanolos átkristályosítás ;után 185,5— 187,5 C°-on olvad. 6 g 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzil)-6-etiltio-pirimidin és 0,97 g nátriummetoxid 75 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához hűtés közben 2,56 g metiljodidot adunk. A reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot n nátriumhidroxid-oldattai extraháljuk. 8 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-etiltio-pirimidint kapunk, amely etanolos átkristályosítás után 177-179 C°-on olvad. 1,5 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-etiltio-pirimidin 75 ml etanoUal készített oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és az oldathoz 2 óra alatt 15 g frissen aktivált Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a Raney-nikkelt kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint (Trimethoprim) etanolból átkristályosítjuk. 325 mg terméket kapunk; op.: 199-201 °C. 5. példa A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy etilbromid helyett 25,5 g n-butilbromidból indulunk ki. A képződött 2,4-diamino-6-nbutiltio-pirimidint sósavval reagáltatva hidrokloridjává alakítjuk, és a 35 g sót etanolból átkristályosítjuk. 155-157 C°-on olvadó hidroklorid-hidrátot kapunk. 20 g, fenti módon előállított pirimidin-hidrokloridvegyületet, 21,2 g N,N-dimetil-3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzilamin-hidrokloridot és 10,3 g nátriummetoxidot 210 ml vízmentes etilénglikolban a 4. példában megaodtt körülmények között reagáltatunk. 27 g 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzil)-6-butiltio-pirimidint kapunk, amely metanolos átkristályosítás után 154-156 C°-on olvad. 5 6,5 g fenti módon kapott vegyületet a 4. példában leírt módon, 2,5 g metiljodid, 1,04 g nátriummetoxid és 70 ml dimetilszulfoxid jelenlétében metilezünk. 2,0 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-n-butiltio pirimidint kapunk, amely etanolos átkristályosítás 10 után 119,5-120,5 C°-on olvad. 0,75 g így kapott vegyületet 20 ml etanolban 15 g Rarey-nikkellel kezelünk. 15 mg 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint (Trimethoprim) kapunk; op.: 199-201 °C. 15 6. példa A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy n-butilbromid helyett 31,7 g n-hexilbromidból indulunk ki. 38 g 2,4-diamino-6-n-20 hexiltio-pirimidint kapunk, amely etanolos átkristályosítás után 82-84 C°-on olvad. 14 g, a fenti módon kapott pirimidin-vegyület, 15,4 g N,N-dimetil-3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzilamin-hidroklorid, 3,7 g nátriummetoxid és 140 ml 25 etilénglikol elegyét a 4. példában megadott körülmények között reagáltatjuk. 15 g 2,4-diamino-5 - ( 3,5 - dimetoxi-4-hidroxi-benzil)-6-n-hexiltio-pirimidint kapunk, amely metanolos átkristályosítás után 150-152 C°-on olvad. 30 6 g, a fenti módon kapott pirimidin-vegyület, 2,2 g metiljodid, 0,83 g nátriummetoxid és 60 ml dimetilszulfoxid elegyét a 4. példában leírt módon reagáltatjuk. 5,5 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-nhexiltio-pirimidint kapunk, amely etanolos átkristá-35 lyosítás után 120-122 C°-on olvad. 2,0 g, a fenti módon kapott pirimidin-vegyületet 50 ml etanolban 20 g Raney-nikkellel kezelünk. 170 mg 2,4-diamino-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, amely etanolos átkristályosítás után 198—200 40 C°-on olvad. 7. példa 2,4 Diamino-5-(3,5-di-n-propil-4-metoxi-benzii)pirimidin 45 2,6-di-n-propil-fenolt (Claisen, Ann. 418, 92) etanolban formalinnal és dimetilaminna! reagáltatunk. A reakciót az izopropil-analóg előállítására ismertetett körülmények között hajtjuk végre (Coffield és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 79, 5019 [1957]), N,N-dimetil 50 3,5-di-n-propil-4-hidroxi-benzilamint kapunk. 2,4 -Diamino-6-metiltio-pirimidin, ekvivalens mennyiségű N,N-dimetil-3,5-di-n-propil-4-hidroxi-benzilamin és 0,1 ekvivalens nátriummetoxid etilénglikolos oldatát nitrogénatmoszférában 3 órán át 150 55 C°-on tartjuk. Az oldószer főtömegét vákuumban lepároljuk, a maradékot néhány térfogatrész vízzel hígítjuk, majd az elegyet ecetsavval semlegesítjük. 2,4-Diamino-5-(3,5-di-n-propil-4-hidroxi-benzil)-6-metiltio-pirimidint kapunk, amelyet hidrokloridjává ala-60 kítunk, és a sót etanolos átkristályosítással tisztítjuk. A hidroklorid-sót dimetilszulfoxidban oldjuk, és az oldathoz 2 ekvivalens nátriummetoxidot adunk. A fenolvegyület nátriumsójához ezután 1 ekvivalens metiljodidot adunk, és a reakcióelegyet zárt edényben 65 48 órán át állni hagyjuk. A dimetilszufoxidot ezután 4
